新型非典型抗精神病药物联苯芦诺及其临床应用*

翟金国 高 燕 赵靖平

非典型抗精神病药(atypical antipsychotics)与传统抗精神病药(traditonal antipsychotics)相比，与多巴胺(dopamine)D2受体的亲和力相对较低，而对5-羟色胺(5-HT)受体(5-HT1A、5-HT2A、5-HT2C、5-HT3、5-HT6和5-HT7)和去甲肾上腺素(noradrenaline，NE)受体(α1和α2)的亲和力相对较高，对阳性症状、阴性症状、认知缺陷症状和情感症状均有效，较少的锥体外系综合征(extrapyramidal syndrome，EPS)和泌乳素升高相关不良反应，被越来越广泛地用于精神分裂症(schizophrenia)的治疗［1，2］。目前大部分国家的治疗指南都把非典型抗精神病药推荐为治疗精神分裂症的一线用药(氯氮平除外)。

1 非典型抗精神病药的“非典型特征”

传统抗精神病药以D2受体拮抗为主要药理学特性，产生抗精神病作用的同时也产生多种不良反应，如锥体外系不良反应、泌乳素升高相关不良反应等，以及对去甲肾上腺素受体、毒蕈碱(muscarine，M)受体、组胺(histamine，H)受体的阻断作用发生与之相关的不良反应，如直立性低血压、口干、过度镇静等［2］。

从受体药理学的角度来讲，非典型抗精神病药的药理学和临床特征与传统抗精神病药迥然不同，这类药物的“非典型性”主要体现在4个方面:(1)5-HT和DA拮抗剂(serotonin and dopamine antagnists，SDAs);(2)5-HT受体部分激动剂;(3)可以快速解离的D2受体拮抗剂;(4)DA受体部分激动剂(dopamine partial agonists，DPAs)，或者说 DA 系统稳定剂［3］。

很多非典型抗精神病药是5-HT2A和D2受体拮抗剂(SDAs)，特别是对5-HT2A受体的拮抗作用至关重要。5-HT2A受体是DA释放的“抑制剂”。5-HT2A受体拮抗作用可以导致某些脑区，如前额叶皮质DA的释放，该假说认为就是这些药物具有非典型临床特征而区别于传统抗精神病药的药理学作用，也就是“EPS发生率低”以及“对阴性症状有效”的解释之一。阻断5-HT2A受体后，5-HT2A受体对DA释放的“抑制作用”被解除，切断了这种“抑制”链条，导致DA神经元的脱抑制，刺激了DA的释放，缓解阴性症状和认知症状等［3］。利培酮(risperidone)、帕利哌酮(paliperidone)、齐哌西酮(ziprasidone)、舍吲哚(sertindole)、哌罗匹隆(perospirone)等药物均属于SDAs药物，是代表性的SDAs药物。氯氮平(clozapine)、奥氮平(olanzapine)、喹硫平(quetiapine)、佐替平(zotepine)等均属于多受体作用的药物(multi-acting receptor targeted agents，MARTAs)，但也具备SDAs类药物的受体药理学特征。

除了5-HT2A受体与DA的释放有密切关系外，5-HT1A受体也影响DA的释放。5-HT1A受体是DA释放的“催化剂”。5-HT1A受体是如何刺激DA释放的?位于5-HT神经元的胞体-树突区域的5-HT1A受体是一种自身受体，起到抑制5-HT释放的作用，当使用5-HT1A受体激动剂如联苯芦诺时，5-HT1A受体激动时，能够抑制5-HT的释放，DA神经元上的突触后5-HT2A受体便不能被激活，也就是说5-HT2A受体的抑制作用被解除了，DA神经元便失去了通过5-HT2A受体介导的抑制作用，DA释放增加，因此说，突触前胞体-树突型5-HT1A自身受体是DA释放的“催化剂”［3］。

传统抗精神病药物与D2受体紧密结合，长期占据受体的结果除了改善阳性症状之外，还出现锥体外系不良反应。相反，非典型抗精神病药物除了具有5-HT2A受体拮抗作用，还具有与D2受体快速解离的能力，与D2受体的结合是疏松的，这种结合方式足以达到抗精神病作用，又不产生锥体外系不良反应、泌乳素升高以及加重阴性症状［3］。

DA受体部分激动剂(DPAs)与D2受体的结合既不像传统抗精神病药那样完全拮抗，也不像D2受体激动剂或DA本身那样完全兴奋，DPAs的作用介于二者之间。

2 联苯芦诺的药理学机制

联苯芦诺(bifeprunox)属于新型的非典型抗精神病药物，在非典型抗精神病药物当中又具有非典型特征，或者说是“非典型的”非典型抗精神病药，对多巴胺D2和5-HT1A受体具有部分激动作用，对5-HT2A、5-HT2C、H1、M1、α1和 α2受体几乎没有亲和力［4］。

联苯芦诺是一种具有多巴胺D2和5-HT1A受体部分激动作用的药物。化学名:甲磺酸7-［4-(联苯基-3-甲基)哌嗪-1-基］苯恶唑-2(3H)-酮，英文名:7-［4-［(3-phenylphenyl)-methyl］iperazin-1-yl］-3H-benzooxazol-2-one methanesulfonate。化学结构式见图 1［4］。

图1 联苯芦诺的化学结构式

动物实验研究表明，联苯芦诺具有DA部分激动作用。与传统的多巴胺激动剂相比，部分激动剂内在活性较低，它能够根据周围神经递质浓度的不同，发挥截然相反的“双向调节”作用［5］。当中枢神经系统内DA处于高水平时，DA部分激动剂可以作为拮抗剂发挥拮抗作用。反之，当中枢神经系统内DA机能相对不足时，它又能够成为有效的DA受体激动剂来提高多巴胺功能水平［6，7］。对中国仓鼠卵巢细胞和大鼠纹状体研究发现，当内源性DA增强较低时能导致联苯芦诺对DA受体的部分激动作用［8］。与此相反，当存在D2受体完全激动剂时，或内源性DA较高时，联苯芦诺表现为功能拮抗［5，9］。结果表明，联苯芦诺在不同的脑区表现为不同的抗精神病作用，在前额叶皮质区表现为激动作用，在有的脑区，如伏隔核表现为拮抗作用，在精神分裂症的伏隔核区被认为存在DA能转运增加［4］。

Lost in Translation是在2003年上映的一部好莱坞电影，曾经获得2004年的最佳原创剧本奖，国内翻译为《迷失东京》。该论文以日本动画片制造商在美国主张著作人格权的案件为引子，分析著作人格权保护的法经济学基础。标题非常巧妙地仿拟这一电影，意图在于说明，大陆法国家中的著作人格权制度在移植到英美法律中去的时候可能发生的冲突与困境。

大鼠进行的动物实验结果显示，在大鼠活体内联苯芦诺可以引起D2受体占有率接近最大程度时引起条件回避反应(conditioned avoidance response，CAR)抑制，与传统抗精神病药不同，这种抑制具有剂量相关性，预测联苯芦诺在剂量≥10 mg产生临床效应，该剂量D2受体占有率可超过90%［10～12］。曾经有人采用正电子发射断层扫描(positron emission tomography，PET)对人类D2受体占有率进行研究，D2受体占有率也具有剂量相关性，当联苯芦诺剂量≥10 mg时，D2受体占有率在90%，处于一个平台期［4，9］。见图2。

图2 服用联苯芦诺2 h血浆浓度与尾状核D2受体占有率的关系

联苯芦诺对5-HT1A受体具有部分激动作用，对5-HT1A受体有着中度到高度的内在活性以及较高的亲和力。尸体解剖研究发现，精神分裂症患者前额皮质及其他部分脑区5-HT1A受体水平发生了上调，并认为这种上调可能是机体对这些脑区内5-HT系统功能不足的一种适应性反应。5-HT在额叶皮质对锥体神经元具有调节作用，并影响谷氨酸释放，其功能低下与精神分裂症阴性症状的产生密切相关。5-HT1A受体激动剂的抗精神病药物作用有赖于其对5-HT1A/D2受体的亲和力，以及对 5-HT1A受体的激动作用［13，14］。因此，联苯芦诺的5-HT1A受体激动作用使得其能改善精神分裂症阴性症状、认知症状和情感症状。

联苯芦诺除对D2和5-HT1A亲和力较高外，对于多巴胺 D3和 D4受体也具有较高的亲和力［3，4，6］。近年来研究发现，D3、D4受体与精神症状的产生存在着密切联系。D3受体参与了调节多巴胺能系统对思维和情绪的控制，被认为与精神分裂症的发病机制及抗精神病药的抗精神病作用相关。而多巴胺D4受体主要分布在与精神分裂症发病相关的额叶皮质，且精神分裂症患者脑组织中D4受体密度明显增高［4］。联苯芦诺对D3、D4受体的作用也有助于改善精神分裂症的有关症状。

联苯芦诺对去甲肾上腺素(noradrenaline，NE)受体、毒蕈碱(muscarine，M)受体亲和力极低，对5-HT2A、5-HT2C受体、组胺(histamine，H)受体没有显著的作用［3，4，6］。对上述受体的亲和力低或缺乏，使联苯芦诺具有较少的与这些受体相关的不良反应。如直立性低血压、心律异常、中枢及外周抗胆碱能不良反应、过度镇静作用等。H1和5-HT2C受体与抗精神病药引起体质量增加有着密切的联系［3］，对此类受体具有作用的抗精神病药物可导致体质量增加、肥胖，出现血糖异常或糖尿病等代谢综合征［4，15］。联苯芦诺对该受体几乎没有亲和力，不会引起体质量增加及代谢异常［4，15］。

3 联苯芦诺的临床应用

联苯芦诺的药理机制决定了该药对精神分裂症的阳性症状、阴性症状、认知症状、情感症状均有治疗作用。作为治疗精神分裂症和双相障碍的药物开展或正在开展一系列的Ⅱ/Ⅲ期临床研究。

下面几个临床试验证实了联苯芦诺的疗效和安全性。Casey［16］及其同事进行了1项为期6周的随机、双盲、安慰剂对照的多中心研究，589例急性恶化的精神分裂症患者作为研究对象。观察联苯芦诺5 mg/d、10 mg/d、20 mg/d 3种不同固定剂量的疗效、安全性和耐受性，与利培酮6 mg/d和安慰剂对照。以阳性和阴性综合征量表(positive and negative syndrome scale，PANSS)及其分量表(PANSS-BPRS，PANSS-P，PANSS-N，PANSS-G)、临床疗效总评量表(clinical global impression，CGI)评分的变化评定疗效。通过监测不良事件、锥体外系症状(extrapyramidal symptoms，EPS)、ECG、泌乳素水平、体质量及其他实验室指标评价安全性和耐受性。研究结果显示，联苯芦诺20 mg/d和安慰剂比较，在基线评分无差异的条件下，6周研究结束时无论是PANSS总分，还是阳性症状量表分、阴性症状量表分、一般精神病理量表评分改变均有统计学意义。20 mg/d联苯芦诺组和安慰剂组PANSS总分分别降低 11.3 分和 5.3 分(P=0.031)，5 mg/d、10 mg/d联苯芦诺组PANSS总分分别评价降低9.7分和5.0分，但与安慰剂组比较差异均无统计学意义 (P=0.128，P=1.000)。20 mg/d 联苯芦诺组也使 PANSS阳性症状亚量表分和阴性症状亚量表分显著降低，与安慰剂组比较差异均有统计学意义(P=0.037，P=0.026)。利培酮组PANSS总分降低15.7分，与安慰剂组比较差异有统计学意义(P＜0.0001)。与基线比较，患者在研究结束时的CGI-严重程度(CGI-S)和总体改善(CGI-I)也有统计学意义，而且与安慰剂组比较其治疗效果在最初第1周就显示出来，说明联苯芦诺的起效速度较快。研究认为联苯芦诺对于急性恶化的精神分裂症具有较好的治疗效果，而20 mg/d则可能是其最低有效剂量。研究者认为，20 mg/d联苯芦诺能够改善急性恶化的精神分裂症的症状，安全性和耐受性良好。

Rapaport［17］和他的同事进行了1项相似的研究，评价了联苯芦诺的疗效。联苯芦诺剂量为30 mg/d或40 mg/d，与利培酮和安慰剂对照。治疗前后30 mg/d剂量的联苯芦诺组与安慰剂组PANSS总分分别降低13.5分和7.7分，差异具有统计学意义(P=0.020)。治疗前后40 mg/d剂量的联苯芦诺组PANSS总分降低10.3分，40 mg/d剂量联苯芦诺组与安慰剂组PANSS总分降低差异无统计学意义(P=0.156)。

Barbato［18］和他的同事采用与前面研究相似的设计，但采用的联苯芦诺剂量为20 mg/d和30 mg/d，与奥氮平和安慰剂比较，奥氮平的剂量为15 mg/d，PANSS总分变化20 mg/d和30 mg/d联苯芦诺组与安慰剂组比较差异均无统计学意义，但是奥氮平组与安慰剂组比较差异存在统计学意义。

为了评价联苯芦诺的长期疗效，Bourin等［19］进行了1项为期6个月的随机、双盲、安慰剂平行对照研究。精神分裂症患者接受20 mg/d或30 mg/d的固定剂量的联苯芦诺或安慰剂治疗。主要的疗效观察指标为从随机入组到疾病恶化之间的时间。恶化的标准为CGI-I评分≥5或PANSS条目P7敌对性(hostility)和/或条目G8不合作(uncooperativeness)评分≥5，症状需持续2 d以上;或PANSS总分比基线增加≥20%。其他的疗效和安全性评价指标与上面的研究设计相似。结果显示，20 mg/d或30 mg/d联苯芦诺组恶化前的时间均显著长于安慰剂组(P=0.008和P=0.006)。3组中出现恶化的比例分别为40.5% 、38.4% 和59.0%。安慰剂组恶化的危险度是药物组的1.5倍。

4 联苯芦诺的安全性

Casey等［16］进行的研究联苯芦诺组和安慰剂组因不良反应导致的脱落率接近，导致的运动障碍相似。5 mg/d、10 mg/d、20 mg/d 3种剂量的联苯芦诺治疗过程中均与体质量减轻、总胆固醇及甘油三酯降低、泌乳素水平下降显著相关。研究者认为联苯芦诺安全性和耐受性良好。

Rapaport［17］和他的同事进行的研究，评价了联苯芦诺疗效的同时还评价了其安全性。30 mg/d和40 mg/d剂量联苯芦诺常见的不良反应为胃肠道反应，如便秘 (13%)、消化不良 (11%)、恶心(18%)、呕吐(12%)和头晕(8%)。联苯芦诺比安慰剂组体质量减轻更常见。30 mg/d和40 mg/d联苯芦诺均可引起空腹胆固醇、甘油三酯、血糖水平下降。两种剂量的联苯芦诺与利培酮比较EPS发生率均较低。

Barbato等［18］采用 20 mg/d和 30 mg/d剂量联苯芦诺，与15 mg/d奥氮平和安慰剂比较，临床疗效联苯芦诺未显示出优势，不同的是联苯芦诺在安全性方面比奥氮平存在优势。治疗6周后，20 mg/d和30 mg/d剂量的联苯芦诺和安慰剂分别使体质量平均减轻1.05 kg、0.5 kg 和 0.59 kg，然而奥氮平导致体质量增加0.26 kg，与安慰剂比较差异存在统计学意义(P＜0.0001)。各组引起的运动相关的不良反应及心电图的变化相似。两种剂量的联苯芦诺引起泌乳素水平下降与安慰剂比较差异均存在统计学意义(P=0.0001)，而奥氮平引起的泌乳素水平升高与基线比较无统计学意义。

Bourin等［19］进行的为期6个月的随机、双盲、安慰剂平行对照研究除了评价联苯芦诺的长期疗效，还评价了其安全性。精神分裂症患者接受20 mg/d或30 mg/d的固定剂量的联苯芦诺或安慰剂治疗。结果显示3组不良反应的发生率分别为72.3%、83.1%和57.8%，运动相关不良反应的发生率分别为10%、15%和4%。Barnes静坐不能评定量表(Barnes akathisia rating scale，BARS)、Simpson-Angus 量 表(Simpson-Angus scale，SAS)和不自主运动量表(abnormal involuntary movement scale，AIMS)总分与基线比较无显著的变化。30 mg/d联苯芦诺组体质量降低(P=0.027)和甘油三酯水平下降(P=0.006)与安慰剂组比较有统计学意义，20 mg/d剂量组安全性指标与安慰剂组比较无统计学意义。EEG变化各组之间差异无统计学意义。

De Vries等［20］应用PET对6名健康男性志愿者测定D2受体的占有率。采用单剂量10 mg Bifeprunox 2 h后，D2受体占有率为90%，24 h后为79%，D2受体占有率与剂量相关，0.25 mg、2 mg、20 mg 的占有率分别为 13%、46%、90%。本项研究显示，使用Bifeprunox后可使催乳素水平降低，没有出现有意义的ECG、生命体征和实验室指标改变。

为了评价联苯芦诺代谢方面的不良反应，Shapira［21］对现有文献进行了荟萃分析，得出结论，联苯芦诺主要的不良反应为体质量减轻、总胆固醇和甘油三酯水平的下降及对血糖的轻微影响。

5 小结

联苯芦诺是一种新型非典型抗精神病药物，与利培酮等SDAs类药物相比具有独特的药理学特征，被称为“第三代抗精神病药物”，也代表了抗精神病药的发展方向。联苯芦诺对多巴胺D2和5-HT1A受体具有独特的部分激动作用，除了能有效改善患者的阳性症状，同时对精神分裂症阴性症状和认知功能损害也有较好的治疗效果。对 5-HT2A、5-HT2C、H1、M1、α1和 α2受体几乎没有亲和力，与上述受体相关的不良反应相对较少，特别是降低了传统抗精神病药物难以克服的EPS、药源性高泌乳素血症和代谢综合征等问题，提高了治疗的安全性和耐受性，提高了精神分裂症患者长期治疗过程中的生活质量。此外，联苯芦诺对于双相情感障碍也有潜在的治疗作用，是一种有较好应用前景的药物。

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