奥氮平联用氟西汀治疗精神分裂症阴性症状的对照研究*

张文蔚 蒋廷云

以阴性症状为主的精神分裂症治疗效果差，病程持续常发展为精神残疾。近年来国内外研究发现选择性五羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂氟西汀能够显著缓解精神分裂症的阴性症状［1］，而非典型抗精神病药奥氮平对精神分裂症的阳性和阴性症状均有一定疗效［2，3］。目前两种药物已联合应用于多种精神疾病，如情感障碍、强迫症、边缘性人格等［4］。本研究选择奥氮平联合氟西汀治疗与单用奥氮平治疗作对照，旨在进一步探讨二者联用对精神分裂症阴性症状的临床协同疗效及安全性。

1 对象与方法

1.1 研究对象 来自中山市第三人民医院2012年4月～2013年3月住院患者。(1)符合国际疾病分类第十次修订本(ICD-10)精神分裂症的诊断标准;(2)符合Andreasen提出的Ⅱ型精神分裂症诊断标准;(3)入组前阳性和阴性综合征量表(PANSS)总分≥60分，

阴性因子分＞30分;(4)排除有严重躯体疾病、脑器质性疾病、抑郁症、药物及酒精依赖者、精神分裂症后抑郁、妊娠期和哺乳期妇女、既往有类似药物过敏史者。入组61例，2例因出院失访中断研究，实际完成59例。患者随机分为研究组(奥氮平合用氟西汀治疗)30例和对照组(奥氮平治疗)29例。研究组:男16例，女14例;年龄18～56岁，平均年龄(42.8±10.9)岁;平均病程(9.6±5.1)年。对照组:男15例，女14例;年龄19～52 岁，平均年龄(41.6±11.3)岁;平均病程(10.4±5.8)年。两组上述资料比较均无统计学意义(P ＞0.05)。

1.2 研究方法

1.2.1 分组及用药方法 本研究采取随机双盲试验法。所有患者入组时其亲属均签署知情同意书。未曾服用过抗精神病药物或间断服药2周以上者直接进入试验。研究组使用奥氮平治疗，起始剂量5 mg/d，睡前服1次，每3～4 d增加5 mg，分2次服，剂量范围5～25 mg/d，平均日剂量(11.56 ±4.59)mg，同时每日早服用盐酸氟西汀分散片20 mg。对照组奥氮平平均日剂量(13.02±6.74)mg，两组奥氮平日剂量无差异(t=0.69，P＞0.05)。两组观察治疗12周。治疗期间不合并使用其他抗精神病药，有严重焦虑及失眠者临时给予苯二氮 类药物，有其他不良反应者对症处理。

1.2.2 评定量表 分别在治疗前(只评 PANSS、SANS)及治疗后第2、4、8、12 周末进行 PANSS、SANS、TESS的评定。以PANSS减分率判定临床疗效，减分率≥75%为痊愈，50% ～74%为显著进步，25% ～49%为进步，＜25%为无效［5］。以上量表由两名受过量表评定训练的主治医师进行评定(一致性检验Kappa值=0.81)。

1.2.3 统计方法 所有数据采用SPSS 17.0进行分析，计量资料用均数±标准差(x±s)表示，采用 t检验。计数资料采用χ2检验。P＜0.05作为具有统计学显著性差异的标准。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 两组治疗前PANSS评分比较差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗后第12周末研究组显著进步9例，进步14例，无效7例;对照组显著进步7例，进步13例，无效9例，总体疗效比较差异无统计学意义(χ2=1.61，P ＞0.05)。

2.2 两组PANSS评分比较 研究组在治疗后第2周末PANSS总分及阴性症状因子分已较治疗前降低(P＜0.05)，而对照组在治疗后第4周末才出现差异(P＜0.01)。且研究组的PANSS总分及阴性因子分在治疗后第4周末明显低于同期对照组(P＜0.05)，未见明显阳性症状激活及激越症状。见表1。

表1 两组治疗前后PANSS总分和各分量表分值变化(x±s)

2.3 两组SANS评分比较 治疗前SANS总分及各因子分无统计学差异(P＞0.05)。治疗后第12周末研究组和对照组SANS总分与治疗前比较显著下降(P﹤0.01)，治疗后第4周末研究组情感平淡因子分，治疗后第8周末意志缺乏、兴趣缺乏因子分值与治疗前比较显著降低(P﹤0.05，P＜0.01);治疗后第8周末，研究组SANS总分、情感平淡和意志缺乏因子分与同期对照组比较明显降低，差异有统计学意义(P﹤0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后SANS评分比较(x±s)

2.4 两组不良反应比较 两组不良反应多为轻到中度，均能耐受，其中5例在治疗初期因失眠合用阿普唑仑，4例因便秘用开塞露。在体质量增加方面，研究组明显低于对照组(P﹤0.05)，见表3。

表3 两组不良反应发生率比较［n(%)］

3 讨论

精神分裂症的阴性症状主要为缺陷症状，表现为情感淡漠、意志缺乏等，对抗精神病药物反应差，导致预后不良甚至精神衰退。研究认为，阴性症状与前额叶DA活性下降及五羟色胺(5-HT)功能异常有关［6］。

本研究结果显示，两组治疗4周后，PANSS总分、阴性因子分及SANS总分均较治疗前有所下降，提示两组用药均有效，但研究组在治疗后第2周末PANSS总分及阴性症状因子分已较治疗前降低，而对照组在第4周末才出现显著性差异，提示研究组比对照组起效更快;治疗后第8周末研究组情感平淡和意志缺乏因子分与同期对照组比较明显降低，提示研究组的疗效优于对照组。说明用奥氮平合并氟西汀治疗精神分裂症的阴性症状比单用奥氮平起效更快疗效更好，与之前的研究结果一致［7］。

奥氮平作为噻吩苯二氮 类衍生物，对5-HT1A受体的亲和力大于多巴胺(DA)D2受体，可选择性作用于大脑边缘系统和中脑皮质的DA受体，对精神分裂症的阳性和阴性症状均有疗效。而氟西汀能选择性阻滞突触后膜对5-HT的再摄取，使突触间隙5-HT的浓度升高［8］。Goff等报道9例精神分裂症慢性和难治性患者，用氟西汀治疗后明显好转。氟西汀激动多巴胺神经元突触前膜上的5-HT2A受体，抑制DA释放，从而强化抗精神疾病药物对D2受体的阻断而改善精神疾病阴性症状;Goff认为氟西汀改善阴性症状可能与氟西汀增加NE功能有关［9］。两药合用可以更大程度地改善大脑前额叶低下的DA功能，同时通过调节大脑5-HT功能对阴性症状起到更好的疗效。另外氟西汀抑制肝药酶P450 CYP2D6同工酶代谢，导致经该酶代谢的奥氮平代谢受阻，增加其血药浓度;也可以提高抗精神疾病的疗效。

SANS量表评分下降滞后于PANSS评分降低，说明精神分裂症阴性症状的改善是一个长期的过程。两药合用通过改善情感迟钝、情绪退缩、情感交流障碍3个因子来综合改善阴性症状。改善情感的作用已经在两药联用治疗双相情感障碍的对照研究中得以证实［10］。

另外，TESS评分中体质量增加有统计学差异，推测氟西汀能提高5-HT2A、5-HT2C受体功能而拟5-HT神经的作用，引起厌食，降低了患者因服用奥氮平而引起的食欲增加，对抗精神科药物阻断5-HT2C受体引起中枢饱胀感减退，从而对其食欲增加所致的体质量增加有抑制作用。Urdaneta等(Br J Nutr，1998)研究证实氟西汀能非竞争性抑制Na+-K+-ATP酶活性，抑制糖和氨基酸吸收。该研究提示，药物联用不会增加副反应，合并氟西汀治疗能够显著降低体质量增加不良反应的发生率，在一定程度上能提高患者服药的依从性。这一结论与国内一些研究结果一致［11］。

综上，两组总体疗效相当，但研究组治疗和改善精神分裂症阴性症状方面见效更快，安全性高，依从性更好，值得临床进一步推广。本研究样本量较少，研究周期不够长，有待进一步研究观察。

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