美金刚与奥氮平治疗老年期痴呆的行为和精神症状对照研究

王 瑛 徐 清 朱建中 俞 皎

老年期痴呆患者除有认知功能障碍外，还会出现 精神病性症状、抑郁、焦虑、行为紊乱等症状，称之为痴呆的行为和精神症状(behavioral and psychological symptom of dementia，BPSD)［1］。BPSD 在痴呆患者中发生率较高，严重影响患者及照料者的生活质量，更是导致患者住院的主要原因之一。美金刚系N-甲基D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，奥氮平为新型非典型抗精神病药物。本研究使用美金刚和奥氮平对照治疗BPSD，以了解两种药物的疗效和安全性，现报告如下。

1 对象和方法

1.1 对象 为2011年10月～2012年9月我院老年精神科病房收治的伴有BPSD的老年期痴呆患者。入组标准:(1)符合中国精神障碍分类与诊断标准第3版(CCMD-3)阿尔茨海默病或血管性痴呆诊断标准，年龄＞65岁;(2)痴呆病理行为评定量表(BEHAVEAD)［2］≥8分，简易精神状况检查量表(MMSE)＜24分;(3)入院前1周内未使用过任何抗精神病药物;(4)向家属告知使用不典型抗精神病药时，患有痴呆相关精神病的老年患者有病死率增加的风险，家属签署知情同意书。排除标准:(1)既往有精神疾病;(2)心、肝、肾重大系统疾病史及严重躯体疾病;(3)药物过敏、严重自杀自伤。共86例，将患者随机分为美金刚组和奥氮平组，每组43例。美金刚组脱落1例，奥氮平组脱落2例，不纳入统计分析。其中美金刚组男22例，女20例，年龄66～85岁，平均(72.3±5.2)岁，病程平均(4.5±3.2)年;奥氮平组男21例，女20例，年龄66 ～87 岁，平均(74.5 ±5.7)岁，病程平均(4.8±3.5)年。两组以上各项差异均无显著性(均P＞0.05)。

1.2 方法 美金刚组:给予美金刚(规格10 mg/片)口服，第1周5 mg，1次/d，睡前服用;第2周改为5 mg，早晚各服用1次;第3周改为早晨5 mg，晚上10 mg;第4周改为10 mg，早晚各1次;维持该剂量至8周结束。奥氮平组:给予奥氮平(规格10 mg/片)治疗，开始剂量为2.5 mg/d，根据病情每2～3 d增加2.5 mg，病情稳定后不再增加日用量，疗程为8周，平均剂量(7.1±2.2)mg/d。治疗前、治疗4周末和8周末作血常规、尿常规、肝功能、肾功能、心电图、脑电图检查。治疗中可合用苯二氮 类药物、苯海索、普萘洛尔和心血管药。分别在治疗前、治疗后第2周末、4周末和8周末，采用BEHAVE-AD评定疗效，MMSE评定患者认知功能，日常生活能力量表(ADL)评定患者生活质量，以治疗中需处理的不良反应症状量表(TESS)评定不良反应。

1.3 统计学分析 所有资料输入计算机，采用SPSS12.0统计软件进行统计分析，统计方法采用t检验和χ2检验。

2 结果

2.1 两组 BEHAVE-AD评分比较 治疗前两组BEHAVE-AD评分无显著差异。治疗前后比较，美金刚组在治疗后第2周末评分有显著降低(t=2.57，P＜0.05)，治疗后第4、8周末评分有非常显著降低(t=4.38、t=8.35，P ＜0.01);奥氮平组治疗后第 4 周末评分有显著降低(t=2.56，P ＜0.05)，治疗后第8 周末评分有非常显著降低(t=6.03，P ＜0.01)。两组间比较，美金刚组在治疗后第2、4、8周末BEHAVE-AD评分较奥氮平组下降显著(t=2.12，t=2.23、t=2.28，P＜0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后BEHAVE-AD评分比较(x±s)

2.2 两组MMSE评分比较 治疗前两组MMSE评分无显著差异。美金刚组在治疗后第8周末MMSE评分较治疗前显著升高(t=2.33，P＜0.05);奥氮平组治疗前后 MMSE评分差异无显著性(t=0.42，P＞0.05);两组比较差异有显著性(t=2.04，P ＜0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后MMSE评分比较(x±s)

2.3 两组ADL评分比较 治疗前两组ADL评分无显著差异。两组治疗后第8周末ADL评分显著下降(t1=2.35，t2=2.49，P ＜0.05);两组比较差异无显著性(t=0.45，P ＞0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后ADL评分比较(x±s)

2.4 两组不良反应比较 实验室检查及TESS评分，不良反应总发生率美金刚组为16.7%(7/42)，奥氮平组为 41.5%(17/41)，差异有显著性(χ2=5.09，P ＜0.05)。见表4。

3 讨论

近来对痴呆患者的情绪障碍、激越或攻击行为等精神行为症状的研究越来越多。如何在改善痴呆患者认知功能的同时更安全有效地改善患者的精神行为症状成为认知领域的研究热点。非典型抗精神病药能有效改善精神行为症状，安全性优于典型药物，使用也日益增多，但由于老年患者基础疾病多，心功能及肝肾代谢功能下降，药物在体内蓄积增多，仍有增加心脑血管病的发生率、糖尿病和体质量增加等不良反应的高风险和降低患者认知水平的副作用。因此，近来美金刚对精神行为症状治疗的研究逐渐增多。

表4 两组不良反应比较［n(%)］

本研究显示，美金刚与奥氮平均可显著改善BPSD 患者精神行为症状，这与郭忠伟［3］、陆佳瑞［4］研究结果相一致。近年来发现中枢兴奋性氨基酸作用于NMDA受体产生氨基酸兴奋性毒性在BPSD中起着重要作用。美金刚系NMDA受体拮抗剂，其治疗BPSD的可能机制如下:(1)抑制AI3的生成及其毒性［5］，(2)降低脑脊液中磷酸化Tau浓度［6］，(3)调整中枢神经递质平衡，(4)在边缘皮质增加脑源性神经营养因子(BDNF)的浓度［7］。奥氮平系噻吩苯二氮 类五羟色胺/多巴胺(5-HT/DA)拮抗剂，为新型非典型抗精神病药，且有稳定心境的作用。BPSD的发生可能与脑内多种神经递质有关。某些精神行为症状如情绪低落、焦虑、激越、坐立不安及冲动行为可能与5-羟色胺的功能缺陷有关，而幻觉、妄想等与脑内多巴胺神经元功能的绝对或相对亢进有关。奥氮平对中枢5-羟色胺(5-HT)和多巴胺D2受体均有较强拮抗，从而控制BPSD患者的精神病性症状。

本研究显示，两组治疗后第8周末ADL评分均显著下降(P＜0.05)，可能是由于控制了患者的精神行为症状从而改善生活自理能力。两组不良反应发生率美金刚组少于奥氮平组。奥氮平所致口干、嗜睡的比例较高，可能是因为奥氮平具有强的M1受体拮抗作用。

综上所述，美金刚与奥氮平治疗BPSD均有肯定疗效，美金刚起效比奥氮平快，疗效比奥氮平显著;美金刚与奥氮平均能提高BPSD患者日常生活能力;美金刚在认知功能改善及药物的安全性方面优于奥氮平。本研究样本数量偏小，研究时间较短，还有待进一步做临床观察。

［1］马辛.老年期痴呆的行为和心理症状［J］.国外医学:精神病学分册，2000，27(2):84-88

［2］Reisberg B，Borenstein J，Salob S P，et al.Behavioral symptoms in Alzheimer＇s disease:phenomenology and treatment［J］.J Clin Psychiatry，1987，48:9-15

［3］郭忠伟，陈杏丽，张滢，等.盐酸美金刚对中重度阿尔茨海默病精神行为异常的临床观察［J］.现代实用医学，2011，23(12):1366-1367

［4］陆佳瑞.费慧.谢帆.奥氮平治疗痴呆的精神与行为症状的对照研究［J］.临床精神医学杂志，2009，19(5):330-332

［5］Rogawski MA，Wenk GL.The neuroharmacologicalbasis forthe use ofmemantine in tbe treatment of Alzheimer’S disease［J］.CNS Drug Reviews，2003，9(9):275-308

［6］杨红旗，孙治坤，巴茂文，等.美金刚对β淀粉样蛋白25～35神经毒性的拮抗作用［J］.上海交通大学学报(医学版)，2008，28(3):277-280

［7］Marvanovfi M，Lakso M Pirhonen J.The neuroprotective agent memantine induces brain—derived neurotrophic factor and trkBreceptor expression in rat brain［J］.Molecular and Cellular Neuroscience，2001，18(9):247-258