重组人血管内皮抑素联合化疗一线治疗上皮性卵巢癌的临床观察

满 莉 周立中 董宇洋辽宁省鞍山市第四医院肿瘤内科，辽宁鞍山 114034

卵巢癌是女性生殖系统中最常见的恶性肿瘤之一，也是妇科肿瘤中病死率最高的恶性肿瘤[1]。因此在过去的一段时间内，妇科肿瘤领域的药物治疗研究主要集中在卵巢癌方面[2]。近年来，抗血管生成的药物联合化疗在多种恶性肿瘤的治疗中显示了一定的疗效。血管内皮抑素可特异性的作用于血管内皮细胞，抑制其迁徙，诱导其凋亡，从而抑制了血管生成和肿瘤生长[3]。为进一步探讨血管内皮抑素与化疗药物联合在卵巢癌一线治疗的作用，本科收集了2010年8月～2012年8月采用重组人血管内皮抑素联合化疗一线治疗上皮性卵巢癌的患者，对其临床资料进行了回顾性分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集本院肿瘤内科收治的36例复发或转移性上皮性卵巢癌患者，36例患者均获得了病理组织学诊断证实为卵巢癌，年龄 34～72 岁，中位年龄 54 岁，Karnofsky（KPS）评分60～100分，血常规、肝肾功、心电图、心脏射血分数均达到化疗条件，预计生存期＞3个月；病理分型：浆液性囊腺癌29例，黏液性囊腺癌6例，透明细胞癌1例，以上病例均在CT或MRI上有可测量病灶（表1）。其中，18例采用重组人血管内皮抑素联合一线化疗方案（试验组），18例采用单纯化疗（对照组），12例既往术后曾应用了3～6周期紫杉醇联合卡铂方案的辅助化疗，24例为初始诊断为转移性卵巢癌。

表1 两组患者临床病理特征的比较

1.2 治疗方法

试验组采用重组人血管内皮抑素（恩度）联合各种一线化疗方案，重组人血管内皮抑素15 mg（1支）溶于生理盐水500 ml中先于化疗静脉点滴，每日1次，于化疗周期中的第1～14天静脉滴注，化疗方案包括：紫杉醇/卡铂方案（紫杉醇 175 mg/m2，d1；卡铂 AUC 4～6，d2，Q3～4 周）；吉西他滨/依托泊苷方案（吉西他滨 800～1000 mg/m2，d1、d8；依托泊甙 100 mg，d1～4/d1～5，Q4 周）；紫杉醇/奥沙利铂方案（紫杉醇 175 mg/m2，d1；奥沙利铂 130 mg/m2，d2，Q3 周）；吉西他滨/奥沙利铂方案（吉西他滨 800～1000 mg/m2，d1、d8；奥沙利铂130 mg/m2，d2，Q3周）。对照组采用单纯一线化疗，方案同试验组中的一线化疗方案。其中试验组至少应用2周期，对照组至少4周期，治疗期间每2周期进行疗效评价。

1.3 疗效判定标准

按实体瘤评价标准 （RECIST）1.1版分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）、进展（PD）。RR（有效率）=CR+PR，疾病控制率（DCR）=CR+PR+SD。 TTP：从患者开始接受治疗至疾病进展或死亡的时间间隔。根据美国国立癌症研究所常见毒性分级标准（NCI-CTC）4.0版分为0～4级。

1.4 统计学方法

采用SPSS 13.0软件进行统计学分析，组间率的比较用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的疗效

2.1.1 近期疗效 全部患者均接受4周期以上化疗联合重组人血管内皮抑素或单纯化疗，均可评价客观疗效。试验组获CR 6例，PR 6例，SD 4例，PD 2例；对照组获CR 2例，PR 5例，SD 6例，PD 5例。两组RR分别为66.7%和38.9%，DCR分别为88.9%和72.2%，差异有统计学意义（P<0.05）。2.1.2远期疗效 试验组与对照组均有1例失访。中位TTP时间试验组为7.5个月，对照组为4.9个月，两组比较，差异有统计学意义（P=0.014）。

2.2 两组患者的不良反应

两组患者中常见不良反应为血液学毒性（如中性粒细胞减少、贫血及血小板减少），消化系统毒性（如恶心呕吐、腹泻、乏力）和心脏毒性（如心肌缺血和心律失常），多见1～2级，偶见3～4级。血液学毒性和消化系统毒性，两组差异无统计学意义（P>0.05）；试验组1～2级心律失常的发生率高于对照组，但差异无统计学意义（11.8%vs 5.9%，P>0.05），在试验组发生1～2级心律失常的2例患者中，停药并应用营养心肌及抗心律失常的药物后心律失常均得到纠正。试验组中1例患者出现3级心律失常，所有患者均未出现治疗相关性死亡（表2）。

表2 两组患者不良反应的比较[n（%）]

3 讨论

卵巢癌是妇科三大恶性肿瘤之一。在美国，上皮性卵巢癌是妇科肿瘤患者最主要的死亡原因。仅2010年，美国预计约有21 900例的新诊断病例以及大约13 900例的死亡病例。能获得治愈的上皮性卵巢癌患者不到40%，大约70%的患者初诊时已是晚期[4-5]。尽管在过去的20余年中，对卵巢癌的认识和治疗方法获得了较大进展，但总的生存率仍无明显改善。

对于复发和转移性卵巢癌，虽然以顺铂为基础的联合化疗提高了疗效，但即使初治晚期患者应用化疗联合或不联合手术治疗后临床达到完全缓解，仍有50%～75%的肿瘤可能在短期内复发。近年来，抗血管内皮生长因子受体（VEGF）单克隆抗体贝伐单抗在卵巢癌一线治疗中取得了较好的疗效，其中较受关注的妇科肿瘤协助组（Gynecologic Oncology Group，GOG）0218研究和ICON 7研究的结果分别在2010年的ASCO和ESMO年会上发表。在GOG 0218这项Ⅲ期随机试验中，将贝伐单抗+卡铂/紫杉醇与单用卡铂/紫杉醇用于一线治疗的疗效进行了比较。结果显示，一线治疗中接受贝伐单抗并将其作为维持治疗的患者中位无进展生存期（PFS）明显延长（14.1个月 vs 10.3个月，P<0.01）[6]。而ICON 7的研究结果显示，贝伐单抗联合化疗序贯贝伐单抗持续治疗，持续改善PFS，并显示出改善总生存期（OS）的趋势[7]。

重组人血管内皮抑素作为抗血管生成的药物，其选择性的作用于微血管内皮细胞，通过抗增殖、抗迁徙和促进凋亡作用，阻断了肿瘤新生血管的生成，进而抑制了肿瘤细胞的生长，其与化疗联合治疗NSCLC已经成为中国版NCCN指南的推荐。由于其独特的抗肿瘤作用机制，许多学者在其他肿瘤的治疗方面也进行了一些探索[8-10]，但关于其在上皮性卵巢癌一线治疗中的报道仍较少。

本科在复发转移性卵巢癌一线治疗中，探索了重组人血管内皮抑素联合不同化疗方案与单纯化疗相比，其近期、远期疗效及不良反应的差异。本研究中，重组人血管内皮抑素联合化疗组的RR为66.7%，单纯化疗组为38.9%；重组人血管内皮抑素联合化疗组的DCR为88.9%，单纯化疗组为72.2%，差异有统计学意义。在远期疗效上，重组人血管内皮抑素联合化疗组中位TTP时间长于单纯化疗组。在不良反应发生率方面，两组血液学毒性和消化系统毒性均无统计学差异。而在心血管系统中心律失常的发生率上，重组人血管内皮抑素联合化疗组1～2级心律失常的发生率略高于单纯化疗组。在试验组发生1～2级心律失常的2例患者中，停药并应用营养心肌及抗心律失常药物后心律失常均得到了纠正。重组人血管内皮抑素联合化疗组中1例患者出现3级心律失常，但该患者为治疗后疾病进展，出现肺内转移，且转移病灶侵犯了心脏，患者出现了心律失常，判定心律失常的原因是肿瘤所致，可能非药物所致。所有患者在治疗过程中均未出现致死性不良反应及治疗相关性死亡，证明重组人血管内皮抑素度联合化疗的不良反应是可控的，该治疗方案耐受良好。

综上所述，重组人血管内皮抑素联合化疗一线治疗复发转移性上皮性卵巢癌的近期疗效明显优于单纯化疗，并获得了TTP的延长，同时重组人血管内皮抑素联合化疗一线治疗卵巢癌的的安全性和耐受性良好。这种在化疗基础上联合抗血管生成的药物重组人血管内皮抑素的治疗方式为上皮性卵巢癌的一线治疗提供了新的选择。同时在本研究中看到了TTP的延长，进一步证实了重组人血管内皮抑素联合化疗的远期疗效，但TTP的延长是否会转化为总生存期的延长，仍需进一步随访及大样本资料的分析和观察。

[1]张惜阴，朱人烈.临床妇科肿瘤学[M].上海：上海医科大学出版社，1993：153-154.

[2]秦书逵.中国临床肿瘤学进展2011[M].北京：人民卫生出版社，2011：392-393.

[3]高文斌，吕金燕，王若雨.重组人血管内皮抑素的临床疗效及不良反应[J].药物不良反应杂志，2007，9（1）：32-35.

[4]Jemal A，Siegel R，Xu J，et al.Cancer statistics 2010[J].CA Cancer J Clin，2010，37（6）：276-291.

[5]Jemal A，Siegel R，Ward E，et al.Cancer statistics[J].CA Cancer J Clin，2009，59（4）；225-249.

[6]Burger RA，brady MF，Bookman MA，et al.Independent radiologic review of the Gynecologic Oncology Group Study 0218，a phaseⅢ trial of bevacizumab in theprimary treatment of advanced epithelial ovarian，primary peritoneal，or fallopian tube cancer[J].Gynecol Oncol，2013，29（13）：1020-1022.

[7]Perren T，Swart J，Pfisterer J，et al.ICON7：a phase Ⅲ randomized gynaecologic cancer intergroup trail of concurrent bevacizumab and chemotherapy followed by maintenance bevacizumab，versus chemotherapy alone in women with newly diagnosed epithelial ovarian（EOC），primary peritoneal cancer （PPC） or fallopian tube cancer（FTC）[J].Ann Oncol，2010，21（S8）：1-12.

[8]刘秀峰，秦叔逵.重组人血管内皮抑素临床应用和研究新进展[J].临床肿瘤学杂志，2009，14（10）：951-957.

[9]付蕾，樊青霞，王留兴，等.重组人血管内皮抑素联合含铂方案治疗晚期非小细胞肺癌的临床观察[J].肿瘤，2012，32（1）：60-64.

[10]王慧娟，王启鸣，张国伟，等.重组人血管内皮抑素联合含铂方案一线治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效[J].肿瘤，2011，31（3）：264-268.