Rho激酶抑制剂对急性心肌梗死患者心肌纤维化的影响

吕妍琨 陈 华 杜荣品 刘永欣 靳 玮 齐亚超 (河北省人民医院心脏三科，河北 石家庄 05005)

目前研究认为慢性心力衰竭的基本机制是心肌重塑，因此，预防急性心肌梗死(AMI)后的心肌重塑是防治心肌衰竭发生的重要治疗原则之一。而心肌重塑的基础是心肌细胞和细胞外基质的变化，心肌细胞外基质的变化主要是胶原沉积和纤维化〔1〕。有研究表明，Rho激酶抑制剂抑制胶原Ⅲ的表达，防治心肌纤维化，延缓心肌重塑，改善心功能〔2〕。本研究观察Rho激酶抑制剂法舒地尔对AMI患者Ⅲ型前胶原氨基末端肽(PⅢNP)和基质金属蛋白酶(MMP)-9的影响。

1 材料与方法

1.1 材料 2009年10月至2010年10月住院的AMI患者69例，男42例，女27例，年龄56～73岁，平均(63.5±6.6)岁，且符合以下标准:持续胸痛≥30 min，硝酸甘油不缓解;发病6 h内;超声心电图(ECG)相邻导联ST段抬高≥2 mm;血清肌酸激酶(CK-MB)升高2倍以上或肌钙蛋白阳性;既往无心肌梗死病史。随机分为对照组(34例)和治疗组(35例)，两组研究对象年龄、性别、吸烟史、高血压、糖尿病、血脂水平、基础用药情况及治疗前PⅢNP和MMP-9水平的差异无显著性。

1.2 药物及主要试剂 盐酸法舒地尔，PⅢNP试剂盒(美国ADL公司)和MMP-9试剂盒(美国R＆D System公司)。

1.3 治疗方法 入选患者住院次日检测PⅢNP和MMP-9水平。两组均应用剂量相似的阿司匹林肠溶片、氯吡格雷、硝酸酯类药物、他汀类药物、β-受体阻断剂及低分子肝素等治疗，治疗组加用盐酸法舒地尔60 mg静点每日2次，连续应用4 w，两组均常规检测血常规、凝血功能、肝肾功能等。

1.4 PⅢNP和MMP-9测定 采用酶联免疫法测定PⅢNP，酶标多克隆抗体夹心法测定MMP-9。所有受检者空腹12 h以上，清晨7:00～8:00采血，采血时平卧位，休息15 min以上，采集肘正中静脉血4～6 ml，室温下自然凝固，1 500 r/min离心10 min后，分离血清，置于－80℃超低温冰箱保存待标本收集完全后同批测定。肝肾功能采用普通干管，采静脉血4 ml，分离血清后当日在生化室检测。

1.5 统计学方法 采用SPSS10.0统计软件包，计量资料用s表示，组间比较采用t检验，组内治疗前后比较用配对t检验。计数资料用χ2检验。

2 结果

两组治疗前PⅢNP和MMP水平无显著差异，治疗后两组有显著差异(P＜0.05)。见表1。

表1 对照组和治疗组PⅢNP和MMP-9水平的比较(s)

表1 对照组和治疗组PⅢNP和MMP-9水平的比较(s)

与对照组比较:1)P＜0.05;与治疗前比较:2)P＜0.05

对照组34 5.92±0.77 5.84±0.75 190.76±34.8 174.07±11.18治疗组35 5.84±0.911) 5.39±0.621)2)192.57±27.661)91.57±13.181)2)

3 讨论

心肌梗死一般会导致渐进性心脏重塑及功能异常。MMPs主要由炎症细胞、心肌细胞和肌成纤维细胞合成。有研究表明〔3〕，抑制心肌肥大和纤维化的机制与抑制MMPs含量和活性有关。PⅢNP是细胞外基质转换的标志物，是Ⅲ型前胶原在细胞外形成原胶原前被酶切下的氨基酸尾肽。PⅢNP血清水平可监测心肌纤维化程度〔4〕。在小鼠心肌梗死模型中，冠状动脉结扎后，左心室纤维化、肥大，发生炎症反应，Rho激酶活性增强〔5〕。小分子Rho GTP酶家族具有广泛的生物学功能，除了对细胞骨架重排有重要调控作用外，亦参与调节细胞的局部黏附、迁移、聚集、增殖和基因转录等〔6，7〕。新近有研究发现，Rho激酶可能参与调控AngⅡ诱导心肌肥厚和血管平滑肌肥大〔8〕，另有文献报道RhoA/Rho激酶通路与SHR大鼠心血管重构及小鼠心肌梗死后左室重构有关，长期抑制Rho激酶可显著改善心血管重构〔5，9〕。本实验结果表明Rho激酶抑制剂对改善心肌梗死后心肌纤维化，防治心肌重塑有一定作用。

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8 Higashi M，Shimokawa H，Hattort T，et al.Long-term inhibition of Rhokinase suppresses angiotensinⅡ-induced cardiovascular hypertrophy rats in vivo effect on endothelial NAD(P)H oxidase system〔J〕.Circ Res，2003;93(8):767-75.

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