左卡尼汀对扩张型心肌病患者心功能及TGF-β1水平的影响

王二玲 杨国杰 魏子寒 高 阳 廉湘琳 (郑州大学第一附属医院老年心血管科，河南 郑州 450052)

扩张性心肌病(DCM)以左心室或双心室扩张并伴收缩功能受损为特征，临床常表现为进行性心力衰竭、左室收缩功能下降、传导系统异常、心肌纤维化及心源性猝死，预后极差。目前临床主要以β受体阻滞剂、利尿剂、血管扩张剂、洋地黄等综合治疗为主。新近研究发现〔1〕，左卡尼汀降低心肌梗死后心力衰竭的病死率，还有望用于DCM心力衰竭的治疗。转化生长因子(TGF)-β1能增加以胶原为主的间质蛋白质的合成，在心肌纤维化形成过程中起重要的作用。本研究旨在观察左卡尼汀对DCM伴心衰患者心功能及TGF-β水平的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2010年8月至2012年3月本科收治的NYHA心功能Ⅲ～Ⅳ级的52例符合WHO/ISFC DCM的诊断标准患者，其中治疗组 30例，男17例，女13例;年龄46～78〔平均(63.6±8.2)〕岁。对照组22例，男13例，女9例;年龄42～75〔平均(62.7±8.6)〕岁。两组患者性别、年龄、病程以及并发症的差异均无统计学意义(P＞0.05)。受试者全部填写知情同意书。

1.2 治疗方法 进入观察研究前两组患者均给予常规抗心衰治疗:包括控制诱因、给予洋地黄制剂、利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体阻断剂、β受体阻滞剂、醛固酮拮抗剂等。治疗组在对照组治疗方案的基础上加用左卡尼汀2 g/次，1次/d，静脉滴注，共两周;为加强疗效，3个月后重复左卡尼汀治疗2 w。

1.3 观察指标 分别采集用药前后清晨空腹静脉血3 ml，采用酶联免疫分析法检测血浆TGF-β1水平，试剂盒购自上海沪峰化工有限公司;采用微粒子捕捉免疫分析法测定血浆NT-proBNP水平，试剂盒购自美国雅培公司;用免疫透射比浊法测定hs-CRP含量，试剂盒购自上海科技生物有限公司，严格按照产品说明书进行检测，应用美国通用公司的Vingmed vivid7多功能彩色多普勒诊断仪彩色多普勒超声心动仪测定患者治疗前后的左室舒张末期内径(LVEDD)以及左室射血分数(LVEF)、每搏量(SV)。

1.4 疗效评定标准 显效:心功能改善2级，主要症状及体征明显好转;有效:心功能改善l级，主要症状及体征有所好转;无效:心功能无改善，加重或死亡。显效及有效均计为有效。

1.5 统计学处理 采用SPSS17.0软件，计量资料以s表示，组间比较采用t检验，计数资料的比较采用χ2检验。

2 结果

2.1 疗效比较 见表1。治疗组总有效率较对照组明显增高(P＜0.05)。

2.2 两组治疗前后 TGF-β1、NT-proBNP、hs-CRP及超声心动图指标比较 见表2。治疗组 LVEDD、LVEF及 TGF-β1、NT-proBNP、hs-CRP水平治疗后较对照组治疗后明显改善(P＜0.05)。

2.3 左卡尼汀对室性心律失常的影响 经24 h动态心电图检查，左卡尼汀组的30例患者中，19例有室性早搏，13例有短阵室速。对照组的30例患者中，18例有室性早搏，14例短阵室速。经左卡尼汀治疗，对室性心律失常有明显改善作用，与对照组相比，对室性早搏的心电图有效率分别为73.6%(14/19)和57.1%(8/14)，两者差异有统计学意义(P＜0.05)，对短阵室速改善的有效率分别为69.2%(9/13)和40%(4/10)，两者差异有统计学意义(P＜0.05)。

表1 两组患者治疗有效率的比较〔n(%)〕

表2 两组患者治疗前后TGF-β、NTproBNP、hs-CRP水平及超声心动图指标的比较(s)

表2 两组患者治疗前后TGF-β、NTproBNP、hs-CRP水平及超声心动图指标的比较(s)

治疗后对照组 22 62.09±5.19 60.04±4.30 35.65±5.64 36.66±6组别 n LVEDD(mm)治疗前 治疗后LVEF(%)治疗前 治疗后SV(ml)治疗前.05 73.91±19.30 68.04±12.35治疗组 30 62.73±8.26 55.97±4.44 36.11±6.71 48.67±9.31 76.96±22.02 77.40±8.97 t/P值 0.321/0.750 －3.316/0.002 0.260/0.796 5.285/0.000 0.521/0.605 3.165/0.003组别 TGF-β1(ng/L)治疗前540.41±1 567.43 11.27±6.88 8.40±4.37治疗组 339.59±40.48 134.12±10.09 4 796.13±1 640.68 2 412.00±1 120.18 10.75±3.77 3.93±1.80 t值/P值 －0.072/0.943 －18.68/0.000 －1.257/0.215 －3.治疗后对照组 340.55±43.45 186.44±7.42 5 361.14±1 545.04 3治疗后NT-proBNP(ng/L)治疗前 治疗后hs-CRP(mg/L)治疗前03/0.004 －0.347/0.730 －5.06/0.000

2.4 不良反应 两组中各有1例患者因静脉滴注偏快出现头晕、恶心症状，经减慢滴速后症状缓解。

3 讨论

慢性心力衰竭(CHF)时存在多种内源性神经内分泌和细胞因子的激活，不仅促进左心室重构，加重心肌损伤和心功能恶化，也使心肌能量产生和利用发生障碍〔2〕。DCM以左心室或双心室扩张与收缩功能受损为特征，发病率较高，一旦临床出现充血性心力衰竭(CHF)，除了血流动力学紊乱、神经内分泌激活外，还有能量耗竭，最终导致心肌的纤维化及细胞凋亡〔3，4〕。病变心肌细胞相对缺血缺氧、离子泵失活、代谢产物聚集，使细胞外高钾、细胞内酸中毒，从而极易发生恶性心律失常，猝死率高，预后极差，5年生存率不及50%〔5〕。

左卡尼汀，又称左旋肉碱，是一种小分子的氨基酸衍生物，是介导脂肪酸进入线粒体氧化供能的重要辅助因子，能将长链脂肪酸从线粒体膜外输送到膜内促进脂肪酸的β氧化，加速ATP的产生，提高心肌细胞内ATP水平〔6〕。心肌缺血、缺氧时，心肌细胞内生左旋肉毒碱含量下调，心肌依靠糖酵解供能，心肌细胞代谢功能发生障碍。补充外源性左卡尼汀可使脂肪酸β氧化作用增强，不仅能为缺血心肌提供足够的能量，而且还有利于缺血心肌收缩功能的恢复。

Watkins等〔7〕发现TGF-β1在心肌细胞肥大及心脏间质增殖中具有重要作用。Sovari等〔8〕发现血清TGF-β1水平升高，心肌纤维化加速，且室性心动过速、室颤等致命性心血管事件的发生率明显增加，故血清TGF-β1可作为心源性猝死的危险因子。有研究〔9〕发现，BNP可通过作用于 CGMP/PKG、PKG和MEK/ERK等多条信号途径抑制TGF-β1诱导促纤维化的作用，减缓心功能的恶化。Prystowsky等〔6〕发现左卡尼汀通过减少I型胶原及血管内皮细胞黏附因子-1的表达而抑制心室重塑。本文提示左卡尼汀可能具有降低血浆TGF-β1水平和改善心肌细胞能量代谢、抑制心室重塑而改善患者的预后。与对照组相比，治疗组心脏收缩、舒张功能都有明显改善，表现为左室射血分数升高、左室舒张末期内径下降，两组间比较差异有统计学意义，与Azevedo等〔10〕的研究结果基本一致。

综上所述，左卡尼汀可能通过抑制心肌纤维化抗心室重塑，改善心肌能量代谢纠正心律失常有关。因此认为对DCM患者常规抗心衰治疗的基础上加用左卡尼汀，是一种安全有效的治疗方法。本组的不足之处是观察例数较少，观察时间尚短，需要大规模临床验证并对长期疗效作进一步观察。

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6 Prystowsky EN.Prevention of sudden cardiac death〔J〕.Clin Cardiol，2005;28(11):112-8.

7 Watkins SJ，Jonker L，Arthur HM.A direct interaction between TGF-beta activated kinase 1 and the TGF-beta typeⅡreceptor:implications for TGF-beta signaling and cardiac hypertrophy〔J〕.Cardiovasc Res，2006;69(2):432.

8 Sovari AA，Morita N，Weiss JS，et al.Serum transforming growth factor-beta 1 as a risk stratifier of sudden cardiac death〔J〕.Med Hypotheses，2008;71(2):262.

9 Nishikimi T，Maeda N，Matsuoka H.The role of natriuretic peptides in cardioprotection〔J〕.Cardiovasc Res，2006;69(2):318.

10 Azevedo VM，Albanesi Filho FM，Santos MA，et al.The role of L-carnitine in nutritional status and echocardiographic parameters in idiopathic dilated cardiomyopathy in children〔J〕.J Pediatr(Rio J)，2005;81(5):368-72.