抗炎保肝药对结核合并乙型肝炎病毒表面抗原阳性患者肝损害预防作用的系统评价

张海英，任晓蕾，冯婉玉(北京大学人民医院药剂科，北京 100044)

结核病是目前全球性的公共卫生问题。结核病的治疗原则是“早期、规律、全程、适量、联合”，应用抗结核药进行化疗是治疗结核病的最有效手段之一。而抗结核联合化疗过程中最常见且严重的不良反应是肝脏的毒性反应，肝损害的发生常常导致疗程中断甚至危及生命［1，2］。我国是乙型病毒性肝炎大国，约1.2亿人为乙型肝炎病毒携带者，占全世界乙型肝炎病毒携带者的1/3，慢性乙型病毒性肝炎患者约有3000万例［3］。本研究旨在系统评价我国结核合并乙型肝炎病毒表面抗原阳性的患者使用抗炎保肝药预防抗结核药产生肝损害的作用，以期为临床上结核合并乙型肝炎病毒表面抗原阳性的患者合理、安全使用抗结核药提供依据与参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

1.1.1 文献类型:纳入公开发表的结核合并乙型肝炎病毒表面抗原阳性患者在抗结核联合化疗过程中预防性使用保肝治疗的随机对照试验(randomized controlled trials，RCT)文献。

1.1.2 研究对象:活动性肺结核合并乙型肝炎病毒表面抗原阳性患者且肝功能指标中丙氨酸转氨酶(ALT)、天门冬氨酸转氨酶(AST)、总胆红素(TBIL)等在正常值范围内;近期未使用过致肝损害的药物;无严重心、肾、脾、关节病变及精神病、癫痫、免疫变态反应性疾病、严重肺部感染性疾病等;非妊娠期妇女、吸毒或药瘾者且近3个月内未用过免疫调节剂者;临床试验纳入的患者年龄、性别不限。

1.1.3 干预措施:试验组在给予抗结核联合化疗方案的同时给予预防性抗炎保肝药，对照组仅给予抗结核联合化疗方案。定期检查血常规、肝肾功能，同时观察患者临床症状及体征如咳嗽、乏力、发热、咯血、气喘、纳差、肝脏肿大等。

1.1.4 结局指标:主要采取肝功能检查情况，包括ALT、AST、TBIL等变化。

1.1.5 排除标准:(1)采用其他诊断标准及疗效评价指标;(2)单纯描述性研究，无对照的临床试验;(3)研究对象未明确为结核合并乙型肝炎病毒表面抗原阳性的患者;(4)治疗前存在肝功能不正常的患者;(5)存在其他无法比较的混杂因素。

1.2 文献检索

计算机检索中国生物医学文献数据库光盘版(CBMdisc 1978—2011)、中国期刊全文数据库(CNKI 1979—2011)及维普资讯-中文科技期刊数据库(1989—2011)。进行数据库检索时，针对各类数据库的特点，采取相应的检索策略和检索式，检索词主要为“结核”、“乙肝”、“肝损害”、“预防”，纳入的文献为中文。

1.3 资料提取与质量评价

1.3.1 资料提取:采用统一的质量评价表格，由2位研究者独立对每篇符合纳入标准的文献进行质量评价和资料提取，并交叉核对，如有分歧，通过讨论或由第3位研究者协助解决。提取的文献信息包括原文题目、作者、研究对象、研究方法、随机分配的病例数、人口学特征、干预和对照措施的种类、剂量、疗程、测量指标的变化、不良反应发生情况等。

1.3.2 质量评价:使用Jadad改良法制定的量表对纳入文献进行方法学质量评价，具体方法为:随机序列的产生恰当为2分，不清楚为1分，不恰当为0分;分配隐藏恰当为2分，不清楚为1分，不恰当为0分;盲法恰当为2分，不清楚为1分，不恰当为0分;撤出与退出，描述了为1分，未描述为0分;记分为1～7分，1～3分为低质量文献，4～7分为高质量文献。

1.4 统计学方法

统计软件采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.1版软件进行数据分析。计数资料用相对危险度(RR)，计量资料采用加权均数差(WMD)或标准化均数差(SMD)，两者均以95%可信区间(CI)表示。当试验结果存在异质性时用随机效应模型分析，反之用固定效应模型分析。

2 结果

2.1 纳入文献的特点和质量评价

根据纳入和排除标准最终入选10个RCT［4-13］，全部为中文文献。共1225例患者纳入本 Meta分析，其中试验组601例，对照组624例。所有纳入文献的试验组和对照组均采用了抗结核联合化疗方案，试验组预防性给予抗炎保肝药，对照组不预防性给予抗炎保肝药。各文献应用的抗炎保肝药有所不同，主要包括联苯双酯、葡醛内酯、肌苷、复方甘草酸苷、水飞蓟素、复方甘草酸单胺、还原型谷胱甘肽等。10篇文献均提供和分析了试验组和对照组的基础资料，2组差异均无统计学意义。其中有7篇文献涉及转氨酶异常人数［4-8，10-11］，4篇文献涉及胆红素异常人数［4，5，8，11］，6篇文献涉及肝损害人数［5，8，9，11-13］。纳入文献的基本特征见表 1(H 为异烟肼，R 为利福平，E为乙胺丁醇，Z/I为吡嗪酰胺，S为链霉素，D为力克菲蒺，L为利福喷丁，AK为阿米卡星，O为氧氟沙星，V为左氧氟沙星)。10篇文献均提到为随机分组，但均未描述随机分组的具体方法、是否进行了分配隐藏及失访或退出情况，且这10篇文献均未提及是否采用盲法。根据Jadad改良量表，所纳入的10篇文献评分均为1～3分，为低质量文献。

2.2 Meta分析结果

2.2.1 转氨酶异常人数:纳入的10篇文献中有7篇文献［4-8，10，11］报道了试验观察结束时转氨酶异常的人数，其中1篇文献［4］随机分为治疗甲组和治疗乙组，采用不同的抗炎保肝药和常规抗结核组比较。对上述7篇文献的试验数据进行合并分析，结果显示，采用固定效应模型(异质性检验:P=0.51)，合并效应量 RR=0.24，95%CI=0.14～0.39，P ＜0.00001，差异具有统计学意义，表明加用预防性保肝治疗组的转氨酶异常人数少于常规抗结核组，见图1。失效安全数Nfs=K［(Z2－1.6452)］/1.6452(P=0.05)，计算得 Nfs=53，也就是说53个阴性的研究结果才可使本结论逆转，这一数值远大于本研究纳入的独立试验数，说明发表偏倚的影响可能很小。

表1 纳入文献的基本特征Tab 1 Basic characteristic of RCTs included

图1 7项试验保肝组与常规抗结核组出现转氨酶异常病例数的比较Fig 1 Comparison of the number of abnormal transaminase of protect liver therapy group with anti-tuberculosis treatment control group in 7 trials

2.2.2 胆红素异常人数:4 篇文献［4，5，8，11］报道了观察结束时胆红素异常的人数，其中1篇文献［4］随机分为治疗甲组和治疗乙组，采用不同的抗炎保肝药和常规抗结核组比较。对上述4项研究的数据进行合并分析，结果显示，采用固定效应模型(异质性检验:P=0.99)，合并效应量 RR=0.17，95%CI=0.05 ～0.55，P=0.004，差异具有统计学意义，表明加用预防性保肝治疗组的胆红素异常人数少于常规抗结核组，见图2。计算得Nfs=10，这一数值与纳入的独立试验数相差不大，说明存在一定的发表偏倚。

图2 4项试验保肝组与常规抗结核组出现胆红素异常病例数的比较Fig 2 Comparison of the number of abnormal bilirubin of protect liver therapy group with anti-tuberculosis treatment control group in 4 trials

2.2.3 肝损害人数:6 篇文献［5，8，9，11-13］报道了观察结束时总体的肝损害人数，其中1篇文章［4］随机分为治疗甲组和治疗乙组，采用不同的抗炎保肝药和常规抗结核组比较。对上述10篇文献的数据进行合并分析，结果显示，采用固定效应模型(异质性检验:P=0.12)，合并效应量RR=0.39，95%CI=0.31～0.49，P＜0.00001，差异具有统计学意义，表明加用预防性保肝治疗组的肝损害人数少于常规抗结核组，见图3。计算得Nfs=277，这一数值远大于本研究纳入的独立试验数，说明发表偏倚的影响可能很小。

2.2.4 不良反应:2篇文献［9，11］报告了治疗过程中出现的不良反应。其中1篇文献［11］报告在治疗过程中保肝治疗组出现药物热1例、药疹1例、轻度低钾血症1例，经对症处理后恢复正常，常规抗结核对照组出现药物热4例、药疹3例;另1篇文献［9］报告在药物治疗过程中未发现药品不良反应。

3 讨论

图3 6项试验保肝组与常规抗结核组出现肝损害异常病例数的比较Fig 3 Comparison of the number of liver damage of protect liver therapy group with anti-tuberculosis treatment control group in 6 trials

乙型肝炎病毒表面抗原阳性的结核患者在抗结核的治疗过程中常常会不可避免的出现肝损害，国内外文献关于此项研究的报道不一。Wong等［14］研究结果显示，抗结核药致肝损害的发生率在乙型肝炎病毒表面抗原阳性者中为34.9%，高于非乙型肝炎病毒表面抗原阳性者的9.4%(P＜0.01)，而且肝损害程度更严重。国内报道的乙型肝炎病毒表面抗原阳性的结核患者肝损害发生率也波动于30% ～50%［15-17］。说明乙型肝炎病毒表面抗原阳性的结核患者在抗结核治疗过程中出现肝损害的问题应引起重视。对于此类患者在抗结核的治疗过程中给予预防性肝脏保护剂，尤其是在强化期加用抗炎保肝药治疗，是否可以减少肝损害的发生，是一个非常值得探讨的问题。

3.1 临床疗效

所纳入的研究中，虽然抗炎保肝药治疗组所采用的抗炎保肝药不同，但Meta分析结果初步显示，在抗结核治疗过程中同时辅以抗炎保肝药治疗出现转氨酶异常、胆红素异常等肝损害的病例数均明显少于常规抗结核治疗组，差异具有统计学意义。提示对于乙型肝炎病毒表面抗原阳性的结核患者可以考虑在抗结核的同时给予抗炎保肝药，以保证此类患者能达到足疗程的抗结核治疗。由于本评价中所纳入研究的试验质量低下，如纳入文献中都有“随机”字样，但均未描述具体的随机化方法，且所有文献均未提及随机方案隐藏及盲法，故不能排除上述文献在进行疗效评价时受到了由患者及研究者主观因素导致的实施偏倚和测量偏倚。因此需对上述Meta分析结果持谨慎态度，也提示应开展并设计合理的多中心、随机、双盲、对照试验，进一步验证本研究的结果，得出更具有说服力的最终结论。

3.2 安全性

本分析所纳入的文献中仅有2篇文献提及不良反应情况［9，11］。其中1篇文献表明未发现药品不良反应;1篇文献发现抗炎保肝药治疗组与常规抗结核对照组出现的药品不良反应均较轻微，表现为药物热、药疹、轻度低血钾等反应，经对症处理后好转［11］。因此抗结核治疗过程中加用抗炎保肝药并未引起其他严重不良反应，安全性相对较好。

通过对乙型肝炎病毒表面抗原阳性的结核患者在抗结核治疗过程中同时辅以抗炎保肝药治疗的文献进行系统评价分析，初步证实了同时给予抗炎保肝药治疗对于此类患者可以降低转氨酶异常、胆红素异常等肝损害发生率。尽管我国早有学者重视乙型肝炎病毒表面抗原阳性的结核患者的保肝治疗，但关于此类患者所进行的RCT普遍方法学质量较低，且对于肝损害判断标准所依据的实验室指标也各不相同，有以ALT、AST升高为发生肝损害者;也有以其升高2倍、3倍以上或结合TBIL、直接胆红素值判断发生者。而目前国际上用于诊断药物性肝炎的常用诊断标准表，如Maria评分表、1993年改良的Danan评分表、日本 DDW-J诊断标准等［18-20］，均没有被应用。因此，如何确定适用于我国的、标准规范的抗结核药引起药物性肝损害的识别、诊断标准，包括适宜的实验室监测频度及如何辨别一过性的肝功能改变等，是需要解决的问题。另外本系统评价纳入的研究均为已发表的文献，缺乏灰色文献，存在潜在的发表偏倚，提示需要设计更严谨、方法更可靠的多中心临床研究，以便更好地、全面地对乙型肝炎病毒表面抗原阳性的结核患者的保肝治疗作出正确评价，为临床合理用药提供科学依据。

［1］周世明，贾 杰.抗结核药物致药物性肝病208例临床分析［J］.中国热带医学，2004，4(2):181-183.

［2］赵良义，邵艳新，董书梅，等.保肝药在预防与治疗抗结核药所致肝损害中的利用分析［J］.中国药房，2011，22(10):877-881.

［3］万 琼，张贤兰，林兆原.慢性肝病患者的抗结核治疗及安全性［J］.中国防痨杂志，2008，30(1):50-52.

［4］周志华，吴树荣.肝细胞生长素预防抗痨药物肝损害的临床观察［J］.广州医药，1996，37(1):16-17.

［5］程 哲，李建军，解金红.肺结核合并乙肝患者抗痨治疗中的保肝分析［J］.河南预防医学杂志，1999，10(2):97-98.

［6］曲延文，于淑丽.联苯双酯、葡醛内酯防治药物性肝损害的疗效评价［J］.中国防痨杂志，2000，22(2):86-87.

［7］陆敬山.凯西莱、肝太乐防治药物性肝损害的疗效观察［J］.工企医刊，2001，14(6):39-40.

［8］徐桂兴，屠文俊，张志新，等.复方甘草酸单胺预防抗结核药物对HbsAg阳性病人的肝损害的临床分析［J］.医药产业资讯，2005(6):52-53.

［9］冯通明.还原型谷胱甘肽防治HbsAg(+)患者药物性肝损害的临床观察［J］.国际医药卫生导报，2006，12(2):64-66.

［10］于淑丽，曲延文，韩硬海.五酯胶囊、水飞蓟素防治药物性肝损害的疗效评价［J］.华西医学，2006，21(3):466-467.

［11］翁丽珍，李学玲，方素芳，等.复方甘草酸单胺应用于慢性乙型肝炎患者抗结核治疗中的临床观察［J］.临床肺科杂志，2008，13(12):1602-1604.

［12］郝晓云.联苯双酯及葡醛内酯防治药物性肝损害的疗效评价［J］.基层医学论坛，2011，15(8):218-219.

［13］宁秀花，杨永红，陈英俊.还原型谷胱甘肽防治乙肝病毒感染者抗结核治疗的肝损害［J］.中国现代医生，2011，49(3):29-30.

［14］Wong WM，Wu PC，Yuen MF，et al.Antituberculosis drug-related liver dysfunction in chronic hepatitis B infection［J］.Hepatology，2000，31(1):201-206.

［15］陈斯沧，陈红旗.抗结核组合药对HBVM阳性肺结核病人肝功能影响的观察［J］.中国防痨杂志，2001，23(1):30-32.

［16］简奕娈，蔡智群，黎婉媚.2HRZS(E)/4HR方案抗结核治疗对乙型肝炎病毒标志阳性患者肝功能的影响［J］.中国抗感染化疗杂志，2003，3(1):25-27.

［17］朱育银，郑春玉，叶春娟，等.短程化疗中乙肝病毒标志物阳性对肝功能影响及处理［J］.中国防痨杂志，2004，26(l):50-52.

［18］Maria VA，Victorino RM.Development and validation of a clinical scale for the diagnosis of drug-induced hepatitis［J］.Hepatology，1997，26(3):664-669.

［19］Danan G，Benichou C，Flahault A.Score of suspected drug-induced acute liver disorders.Presentation of an evaluation sheet［J］.Gastroenterol Clin Biol，1993，17(5 Pt 2):H22-H24.

［20］Iwasa M，Zeniya M，Kumagi T，et al.Modified diagnostic criteria of drug-induced liver injury proposed by the international consensus meeting［J］.Hepatogastroenterology，2005，52(63):869-874.