醒脑静注射液的临床应用评价

贡联兵(解放军第305医院药剂科，北京 100017)

醒脑静注射液已上市30多年，为了做好醒脑静注射液上市后再评价，我们收集了醒脑静注射液上市后国内相关文献，对醒脑静注射液应用状况、有效性、安全性等方面进行分析评价。

1 概述

醒脑静注射液源于清代著名医家吴鞠通的《温病条辨》，其由中医经典急救方剂安宫牛黄丸拆方而来，并经现代制药技术精制而成的水溶性静脉注射液。醒脑静注射液主要有以下4种中药组成:人工麝香为君药，芳香走窜开窍醒脑;栀子为臣药，泻火除烦，清热利尿，凉血解毒;郁金为佐药，活血行气，清心解郁，凉血解毒，协同二药开窍通络;冰片为使药，辛香走窜，引药上行，助麝香以通诸窍。上述中药“君臣佐使”共凑“开窍醒神、安神定志、清热解毒、解郁行气”之功。

2 现代药理研究

现代药理研究［1］认为:醒脑静注射液可透过血-脑脊液屏障，直接作用于中枢神经系统，能有效降低血-脑脊液屏障通透性，具有清除氧自由基［1］、改善脑微循环［2］、抑制全身炎性反应［3］、减轻脑水肿［4］、干扰或减缓神经细胞凋亡［4］的作用。因此，醒脑静注射液起到调节中枢神经、保护大脑和改善微循环等作用。

动物试验研究［5，6］利用原代培养的大鼠大脑皮层神经细胞，观察醒脑静注射液对抗谷氨酸(10 μmol·L－1，3 h)对脑细胞的兴奋毒性作用。结果显示，醒脑静注射液能减少谷氨酸所造成的细胞内乳酸脱氢酶漏出量，减轻细胞的形态学改变;能够对抗谷氨酸介导的兴奋性毒性，对培养的大鼠大脑皮层细胞具有保护作用。试验观察醒脑静注射液对小鼠耳廓肿胀、扭体、睡眠时间的影响;对四氯化碳致肝损害大鼠天门冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)水平的影响;对细菌内毒素致热家兔体温的影响;对8种标准菌株的抑菌效果。醒脑静注射液能明显缩短戊巴比妥钠致小鼠睡眠时间;抑制二甲苯致小鼠耳廓肿胀;减少冰醋酸致小鼠扭体次数;明显抑制细菌内毒素致家兔体温升高;对试验菌株有不同程度的抑制效果;能降低四氯化碳致肝脏损伤大鼠的AST、ALT水平。醒脑静注射液具有兴奋中枢、解热、镇痛、抑菌、抗炎、保肝作用。

醒脑静注射液增加小鼠的自由活动次数见表1;醒脑静注射液对病毒性发热家兔平均发热高度及发热指数的影响见表2［发热高峰ΔT，即最大发热高峰;体温反应指数(TRI)指发热曲线与基线之间的面积(cm2)，参照Milton的方法计算，它代表发热的高度与持续的时间，10 h反应指数以TRI10表示］。

表1 醒脑静注射液增加小鼠自由活动的次数()Tab 1 Xingnaojing Injection-induced increase in the frequency of mice's free activities()

表1 醒脑静注射液增加小鼠自由活动的次数()Tab 1 Xingnaojing Injection-induced increase in the frequency of mice's free activities()

组别 动物数 10 min内自由活动数注射前 注射后增加率/% P值0.9%氯化钠注射液20 401.5±108.2 407.8±111.4 1.4 ＞0.05醒脑静注射液(1 mL·kg－1) 14 403.4±92.4 617.5±99.3 53.1 ＜0.05醒脑静注射液(2 mL·kg－1)20 389.6±99.9 908.1±201.4 133.1 ＜0.01

表2 醒脑静注射液对病毒性发热家兔平均发热高度及发热指数的影响()Tab 2 Effects of Xingnaojing Injection on the average fever degree and fever index of rabbits with virus fever()

表2 醒脑静注射液对病毒性发热家兔平均发热高度及发热指数的影响()Tab 2 Effects of Xingnaojing Injection on the average fever degree and fever index of rabbits with virus fever()

注:﹟与对照组比较P＜0.01，※与模型组比较P＜0.01note:﹟:vs.control group P ＜0.01;※:vs.model group P ＜0.01

组别 动物数 ΔT/℃ TRI10/cm2 20 38.9±0.3 0.4±0.1模型组 20 40.7±0.3﹟ 25.2±7.4﹟醒脑静注射液组 20 40.5±0.4﹟ 15.6±6.1对照组※

3 临床评价

3.1 治疗脑出血

耿宝剑［7］观察醒脑静注射液治疗脑出血的疗效，将57例脑出血患者随机分为治疗组与对照组，对照组给予传统的西药脱水、降低颅内压、清除氧自由基、保护脑细胞及其他对症治疗，治疗组在此基础上加用醒脑静注射液。结果显示，治疗组与对照组的总有效率分别为90%、59%，2组相比治疗组明显优于对照组(P＜0.005)，说明醒脑静注射液是治疗脑出血较为理想的药物之一。

3.2 治疗急性缺血性脑卒中

赖呈谋［8］观察醒脑静注射液治疗急性缺血性脑卒中的疗效，选择临床确诊的急性缺血性脑卒中患者共100例，随机分为2组，醒脑静治疗组40例，胞二磷胆碱、复方丹参注射液对照组60例，疗程均为15 d。结果显示，治疗组总有效率为95%，对照组为70%，2组总有效率比较，χ2=9.38，P＜0.01，治疗组疗效明显优于对照组。说明醒脑静注射液可抑制损伤区脑组织的钙及含水量增高，降低颅内压，还能显著减轻脑缺血所致的神经系统损害，进而使有关功能失调的疾病及症状得以治疗和改善，从而降低致残率，提高生活质量，其在急性缺血性脑卒中的治疗中疗效确切。

3.3 治疗急性脑梗死

李乙根［9］探讨醒脑静注射液治疗脑梗死急性期(ACI)的临床疗效，62例急性脑梗死意识障碍患者随机分为2组，对照组32例在常规西医治疗基础上加用复方丹参注射液40 mL加入0.9%氯化钠注射液250 mL中静脉滴注，1日1次，治疗组30例在上述治疗基础上加用醒脑静注射液40 mL加入0.9%氯化钠注射液250 mL中静脉滴注，1日1次;2组均以14 d为1个疗程，观察临床疗效。结果显示，治疗组临床总有效率为93.39%，对照组为66.67%，治疗组疗效优于对照组(P＜0.05)，说明醒脑静注射液对脑梗死急性期有显著疗效。

3.4 治疗重症颅脑损伤

季宪晚等［10］观察醒脑静注射液对重症颅脑损伤患者高热与意识障碍的疗效。按随机分组法将100例有高热与意识障碍的重症颅脑损伤患者分为治疗组及对照组，治疗组在常规方法上加用醒脑静注射液，对照组采用常规方法治疗。结果显示，治疗组恢复时间明显短于对照组，说明醒脑静注射液对重症颅脑损伤患者高热及意识障碍有明显治疗效果。

3.5 治疗酒精中毒

朱虹［11］观察醒脑静注射液治疗急性酒精中毒的临床疗效。将139例急性酒精中毒患者随机分为2组，治疗组70例在常规西医治疗基础上加用醒脑静注射液静脉滴注，对照组69例单给予西医治疗。结果显示，治疗组平均显效时间及平均治愈时间均较对照组明显缩短，说明醒脑静注射液治疗急性酒精中毒疗效良好。

4 安全性评价

4.1 急性毒性试验

醒脑静注射液1次静脉给予小鼠的最大药量为40 mL·kg－1，相当于临床成人用量的121倍，未见动物出现明显的急性毒性反应及死亡，连续观察1周，动物均健康存活，体重增加，其外观、行为活动、精神状态、饮食、饮水、粪便、被毛、肤色、呼吸等均正常，鼻、眼、口腔无异常分泌物，说明醒脑静注射液毒性甚微。未能测出给药的半数致死量(LD50)。

4.2 长期毒性试验

分别采用相当于成人用量的60、40和20倍的高剂量1.67 mL·kg－1(药物浓度100%)、中剂量 1.67 mL·kg－1(药物浓度66%)、低剂量1.67 mL·kg－1，连续给药3周;在给药过程中，各给药组动物的体质量、饮食量、外观体征、行为活动、精神状态、毛色、粪便性状与空白对照组比较差异无统计学意义(P＞0.05);给药结束后，中、低剂量组的AST生化指标降低，血糖(GLU)指标升高，与空白对照组比较差异有统计学意义(P＜0.05)，其他各项血液学和血液生化指标检查及主要脏器系数与空白对照组比较差异无统计学意义(P＞0.05);给药期结束各动物的组织学检查结果显示，高剂量动物的主要脏器与空白对照组比较无明显病理改变;恢复期结束后未见迟缓性毒性出现。

4.3 刺激性试验

多次给药血管刺激性试验，给药剂量为2 mL·kg－1，相当于临床成人用量的6倍，连续给药7 d，对家兔耳缘静脉血管未见有明显刺激反应;肌内注射局部刺激试验给药剂量为0.33 mL·kg－1，相当于临床成人用量，未见有明显刺激反应;刺激试验组织学检查结果与空白对照组比较，未产生组织变性或坏死等反应。

4.4 溶血试验

体外溶血试验结果表明，最高药物终浓度为1.56%时，未见对家兔的红细胞有溶血或凝聚现象;1.67 mL·kg－1(药物浓度100%)、1.67 mL·kg－1(药物浓度20%)的致敏剂量注入豚鼠体内(激发剂量为致敏剂量的2倍)，相当于临床成人用量的5倍和1倍(给药浓度相当于临床用药浓度的12.5倍和2.5倍)，未见动物产生过敏性反应。

4.5 不良反应

甄娜［12］对2000年1月—2011年2月国内公开发行的医药期刊报道的醒脑静注射液致不良反应20例进行分类统计分析。不良反应表现为呼吸系统损害(占33.0%)、心血管系统一般性损害(占17.0%)、皮肤及其附件损害(占13.2%)、全身性损害(占12.3%)、交感/副交感神经系统损害(占12.3%)、中枢和外周神经系统损害(占6.6%)、胃肠系统损害(占3.8%)、其他类型(占1.9%)。

5 讨论

现有的研究证据显示醒脑静注射液是安全有效的药物，目前已普遍应用于临床。

文中分析发现文献中安全性试验研究不规范，注射剂安全试验应做致敏、致热、刺激、溶血试验，但只做了刺激和溶血试验，没有做致热、致敏试验。醒脑静注射液中使用了吐温80，会有类过敏反应，过敏反应的程度与吐温80浓度成正比，建议补充类过敏反应。

醒脑静注射液有效性从学术上分析临床适应证范围太广，对功能性昏迷、器质性病变治标与治本哪种效果更好尚不明确，对器质性病变损伤是否有修复作用还不明确，需要通过再评价确定首选适应证。针对酒精中毒，醒脑静注射液是否有促进乙醇的分解、代谢、排泄作用没有做观察。

把醒脑静注射液理解成安宫牛黄丸的拆方不是很合适，醒脑静注射液不具备安宫牛黄丸的3大特征，只有开窍清热的功能。建议做针对发热神智改变的临床效果研究。

计算机检索及向药厂索取的醒脑静注射液资料均是很早期的资料，近期的资料缺乏且不严谨。建议企业同医药高等院校加强学术的合作，完成基础研究;与临床医生合作，对醒脑静注射液进行大样本、双盲、对照的临床观察。

［1］王万铁，陈寿权，王 卫，等.醒脑静注射液对实验性脑缺血及再灌注损伤中氧自由基水平的影响［J］.中医药学刊，2004，22(3):434-435.

［2］王万铁，陈寿权，王 卫，等.醒脑静注射液对实验性脑缺血-再灌注损伤中一氧化氮和内皮素水平的影响［J］.中国中西医结合急救杂志，2002，9(6):347-349.

［3］王 蕾，郭洪志，相守武，等.醒脑静对急性重症脑出血致全身炎症反应综合征的早期干预研究［J］.中华老年多器官疾病杂志，2007，6(6):389-391，395-395.

［4］傅 强，崔华雷，孙中吉，等.醒脑静注射液对脑缺血再灌注诱导的脑神经细胞凋亡防治作用的实验研究［J］.中国中西医结合急救杂志，2000，7(3):144-144.

［5］张路晗，向金莲，程 睿，等.醒脑静注射液的药效学研究［J］.华西药学杂志，2001，16(6):429-431.

［6］万文成，李杰芬，罗海燕，等.醒脑静对大鼠皮层神经细胞的保护作用［J］.广州中医药大学学报，2002，19(2):125-126.

［7］耿宝剑.醒脑静注射液治疗脑出血疗效观察［J］.现代中西医结合杂志，2003，12(21):2306-2307.

［8］赖呈谋.醒脑静治疗急性缺血性脑卒中疗效观察［J］.华夏医学，2006，19(6):1106-1108.

［9］李乙根.醒脑静注射液治疗脑梗塞急性期临床疗效观察［J］.吉林中医药，2009，29(7):582-583.

［10］季宪晚，王晓勇，叶 辉，等.醒脑静注射液治疗重症颅脑损伤高热昏迷50例［J］.江西中医药，2009，40(2):34-35.

［11］朱 虹.醒脑静注射液治疗急性酒精中毒疗效观察［J］.中国中医急症，2007，16(7):825-826.

［12］甄 娜.醒脑静注射液致不良反应20例文献分析［J］.现代预防医学，2011，38(23):4991-4992，4994-4994.