162例次丙戊酸血药浓度监测结果与分析

万 涛，袁孔现，周方杰，朱 虹，刘 记，凌 艳，詹三华(铜陵市人民医院，安徽铜陵 244000)

丙戊酸(valproic acid)是广谱抗癫痫药，其剂量与血药浓度间相关性差［1］，血药浓度波动大，用药剂量难掌握，因而丙戊酸血药浓度监测在癫痫治疗中显得尤为重要。笔者回顾分析了我院162例次服用丙戊酸患者的血药浓度监测结果，旨在为丙戊酸的临床合理应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

162例患者均为2011年11月—2012年12月我院神经内科、神经外科及儿科等科室门诊和住院患者，服用丙戊酸类药。其中女性69例，男性93例;年龄9月～89岁。

1.2 仪器与试剂

岛津LC-20AD高效液相色谱仪(含岛津SPD-20AV紫外-可见光检测器);丙戊酸钠对照品(江苏恒瑞医药股份有限公司生产，含量99.6%);环己烷羧酸;α-溴苯乙酮等。

1.3 色谱条件

色谱柱:Kromasil C18柱(150 mm × 4.6 mm，5 μm);流动相:乙腈-水(72∶28);流速:1.0 ml/min;柱温:室温;紫外检测波长:265 nm;灵敏度:0.02 AUFS。

1.4 方法

精密量取血清样品100 μl，加入内标液环己烷羧酸50 μl，1 mol/L 硫酸 100 μl，正戊烷 2 ml，涡旋混合 3 min，离心5 min(3 000 r/min)。吸取上清液至具塞试管中，加入衍生试剂 a-溴苯乙酮液10 μl，三乙胺 10 μl，置 50 ℃ ～55 ℃ 水浴中衍生化反应10 min，挥干有机相，残渣用流动相100 μl溶解，取20 μl进样。对照品采用含丙戊酸钠标准溶液的空白血清(丙戊酸浓度为已知)100 μl。

2 结果

丙戊酸有效血药浓度的参考范围为50～100 mg/L，＜50 mg/L为低于有效浓度，＞100 mg/L为中毒浓度。比较3个年龄组(0～14岁，15～70岁，70岁以上)在丙戊酸各血药浓度范围内的病例数分布情况，见表1。

表1 各年龄组丙戊酸血药浓度监测结果Tab1 Monitoring results of plasma concentration of valproic acid in each age group

3 讨论

3.1 丙戊酸血药浓度监测的临床意义

治疗药物监测(TDM)作为临床药学的重要组成部分，通过血液或体液中药物浓度的测定，应用药动学原理及微机对数据的处理，针对患者情况，提供个体化给药方案，较临床单凭经验用药要可靠得多［2］。本文监测的162例次丙戊酸血药浓度中，有51.2%在有效治疗浓度范围内，比例不高，说明血药浓度监测的必要性。近年来国内抗癫痫药血药浓度的监测工作趋于理想和准确，选择性监测逐渐代替常规监测。另外，新型更安全的抗癫痫药也陆续上市被使用［3］。但丙戊酸因其价格低廉、疗效肯定，仍被多数医师认可。

3.2 丙戊酸血药浓度对癫痫疗效的影响

由于丙戊酸有效血药浓度是根据群体用药情况人为界定的一个相对范围，临床上少数患者低于或高于此浓度亦有效，亦不发生不良反应。此外，不同患者达到理想疗效的血药浓度也存在较大的差异。因此，药师在提供药学服务时，要将血药浓度结果与临床疗效结合进行个体化给药［4］。对于高于有效浓度且未发生不良反应的患者，药师要告知其定期监测肝肾功能及血常规;对于能够在低于通常的“有效浓度”范围能控制癫痫发作的患者，则没有必要通过调整剂量来增加血药浓度。

3.3 影响丙戊酸血药浓度的因素

影响丙戊酸血药浓度的因素包括:患者病理生理因素、药物剂型与制剂质量、患者依从性、采样时间与方法、监测时间、联合用药、医嘱执行准确度和药师参与临床用药等［5］。

年龄是影响丙戊酸血药浓度的重要因素之一。由表1可见，丙戊酸血药浓度与患者年龄有关。应特别重视对低龄和高龄患者的血药浓度监测。14岁以下的年龄组血药浓度个体差异较大，这是因为儿童正处于生长发育期，各种生理功能尚未完善，随着年龄的增长，儿童身高、体质量迅速增加，血药浓度容易发生变化。老年患者则因各项生理功能减退，血浆蛋白结合率和代谢降低，并发症多，联合用药较多等因素都对丙戊酸的血药浓度有影响。丙戊酸剂量一定时，年龄越小，血药浓度越低［6］。原因在于年龄越小，药物清除速率越快，血药浓度就越低。本文与此结论相符。丙戊酸的用药应根据年龄有所区别，对于年龄小的患者，应适当提高剂量;对于年龄大的患者应适当减低剂量，做到个体化用药。

剂型也是影响丙戊酸血药浓度的重要因素之一。患者服用的药品有丙戊酸钠片、丙戊酸钠缓释片、丙戊酸钠糖浆、丙戊酸镁片等。笔者发现，服用丙戊酸镁片的患者很少，而丙戊酸钠片和丙戊酸钠缓释片在各个年龄段都有服用，服用丙戊酸钠糖浆的仅为儿童。笔者发现，服用丙戊酸钠缓释片的患者疗效要好于服用丙戊酸钠片的患者。这可能与丙戊酸钠缓释片服药次数少，药物缓慢释放，能长时间维持有效药物浓度，血药浓度波动减少，患者依从性好有关。而服用丙戊酸钠糖浆患儿的疗效不如服用丙戊酸钠缓释片的患儿，但丙戊酸钠糖浆患儿的依从性更好。

3.4 应注意丙戊酸的不良反应

应特别注重监测丙戊酸不良反应的发生。丙戊酸常见不良反应表现为腹泻、消化不良、恶心、呕吐、胃肠道痉挛及可引起月经周期改变等;较少见的不良反应表现为短暂的脱发、便秘、倦睡、眩晕、疲乏、头痛、共济失调、轻微震颤、异常兴奋及不安和烦躁等;偶有过敏、听力下降和可逆性听力损坏等。笔者发现，丙戊酸的不良反应呈年龄相关性，3岁以下婴幼儿较多发生不良反应，原因可能是婴幼儿以单位体质量计算所需的使用量较成人高，也可能与丙戊酸在小儿体内药动学与成人不同有关［7］。但由于患儿表达能力有限，一些不良反应往往不能被及时发现，如头晕、耳鸣、视感觉异常等。因此，婴幼儿服用丙戊酸类药时，要特别注意不良反应的发生，并建议定期做丙戊酸血药浓度监测。

3.5 应加强对患者及患者家属的用药教育

临床药师和医师应加强对患者及患者家属的用药教育，告知患者及患者家属丙戊酸类药的用药原则:小剂量开始，逐渐调整至控制发作为限;单一用药，无效时才考虑联合用药，一般不超过3种;有规律服用药物;不宜随便换药，确需换药时，应在逐渐减少原用药物的剂量同时，逐渐增加新用药的剂量，防止诱发癫痫发作;坚持长期治疗，可减少复发;坚持逐渐减量停药原则;用药时注意不良反应，如皮疹、皮炎等，定期查血、尿常规及肝功能;用药时若有嗜睡症状，应加服咖啡因(0.02 ～0.04 g/次，3 次/d)或麻黄碱(25 mg/次，3 次/d);患者应生活规律，忌烟酒，低盐少水饮食，不要过饱，避免过度紧张，忌激烈运动，避免高空、水边及机械电机旁工作，以免发病时发生危险;妊娠期妇女服药有潜在致畸可能，应谨慎用药。临床药师和医师应做到在提高患者依从性的基础上，全面了解患者的基础疾病和用药情况，充分发挥血药浓度监测在临床上的指导作用。

3.6 本文所用监测方法的可行性以及稳定性

本文所用的监测方法快速、准确，色谱条件易得，样品制备简便，单个样品测定所需时间适中，且试验条件温和，试剂峰与样品及内标峰分离良好，基线稳定，色谱响应值高，结果稳定可靠，采血量小，适于临床常规检测的开展［8］。

［1］李金恒.临床治疗药物监测的方法和应用［M］.北京:人民卫生出版社，2003:41-44.

［2］蒋艳，钱爱而，邹素兰，等.丙戊酸血药浓度监测的临床评价［J］.中国药房，2007，18(23):1839-1840.

［3］林苗，朱珠.新型抗癫痫药的安全性评价［J］.药物不良反应杂志，2006，8(2):81-87.

［4］汪永忠，李颖，夏伦祝.202例丙戊酸血药浓度监测结果分析［J］.中国药事，2011，25(1):91-92.

［5］唐志华，张柯颖，肖幸丰.癫痫患者丙戊酸血药浓度监测结果及影响因素分析［J］.中国临床药理学与治疗学，2010，15(9):1051-1055.

［6］陈锦珊，杜青云，黄慧丽.丙戊酸钠治疗小儿癫痫血药浓度监测与合理用药［J］.中国医院药学杂志，2004，24(7):424-426.

［7］Johnson TN.The development of drug metabolising enzymes and their influence on the susceptibility to adverse drugreactions in children［J］.Toxicology，2003，192(1):37-48.

［8］李顺炜，毛名扬，李国忠.改进的柱前衍生-高效液相色谱法测定人血中丙戊酸钠［J］.中国医院药学杂志，2005，25(8):713-715.