血管紧张素转换酶基因多态性与肥厚性心肌病相关性的Meta分析

陈玲，王瑜，李革

肥厚性心肌病(hypertrophic cardiomyopathy，HCM)是一组主要因心肌肌节蛋白基因突变导致的原发性心肌病，以左心室肥大为临床特征[1]，常表现为呼吸困难、乏力，部分患者还会发生HCM相关的心性猝死。人类血管紧张素转换酶(angiotensin converting enzyme，ACE)基因位于染色体17q23，存在插入(I)/缺失(D)多态性，即第16位内含子存在或缺失由287个碱基组成的Alu片段。研究表明，ACE I/D多态性与高血压、冠心病等心血管疾病相关[2-4]。研究还发现，ACE I/D多态性可以影响左心室的体积和重建，推测其可能与HCM的易感性和患者的表型有关[1,5]，但另外的研究显示在HCM患者中，超声心动图测量未发现左心室功能(指标包括左室舒张末期内径、左室后壁厚度等)与ACE I/D多态性有关[6]。因此，ACE I/D多态性与HCM的相关性仍存在争议。因此，本研究采用Meta分析方法探讨ACE I/D多态性与HCM的相关性，以期为疾病防治提供有利证据。

1 资料与方法

1.1 检索策略 采用中文检索式“血管紧张素转换酶/ACE”，“肥厚性心肌病/HCM”和英文检索式“angiotensin converting enzyme/ACE”and“hypertrophic cardiomyopathy/HCM/HOCM/IHSS”，在PubMed，Embase，OVID，Web of Science，Cochrane library，CNKI，万方和VIP等数据库中进行检索，并对参考文献进行追踪查询。同时对硕士和博士学位论文进行检索，并纳入研究范围。文献无语言限制，检索时间为建库至2013年6月。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：①以人为研究对象，研究ACE I/D基因多态性与HCM相关性的病例对照研究；②数据资料完整，直接报道比值比(OR)，或在样本量、基因型、等位基因分布等方面有足够的数据可计算OR；③病例组(HCM组)为经临床诊断(世界卫生组织界定标准)的HCM患者，对照组为来自同一地区未患HCM的人群或健康人群，两组人群具可比性。排除标准：①以家族或家庭为基础研究，对照组基因分布不符合Hardy-Weinberg(H-W)遗传平衡定律的研究。②由其他疾病(如高血压、心脏瓣膜病等)导致心肌肥厚或存在上述合并症的患者；③重复发表的研究，仅纳入最近发表且样本量最准确的文献。

1.3 数据筛选和提取 2名研究者根据纳入排除标准，独立筛选文献，提取数据。若存在争议，通过双方讨论解决。资料提取内容包括：第一作者、国家、种族、发表年份、病例组和对照组ACE基因型、等位基因分布及其频数。

1.4 文献质量评价 2名评价员根据Newcastle-Ottawa Scale(NOS)评价条目[7]，独立对纳入研究进行质量评价，评价条目包括：研究人群选择、可比性、暴露评价或结果评价。总分为9分，以7分作为文献质量高低的界值，≥7分为该研究质量好。

1.5 统计学处理 采用Stata 11.0软件进行合并分析，采用比值比(OR)及其95%CI为合并统计量。采用χ2检验对基因型分布进行Hardy-Weinberg遗传平衡检验。异质性检验采用Q检验和I2，若存在异质性(P＜0.10，I2＞50%)，则采用随机效应模型，反之采用固定效应模型。采用Begg's检验评估发表偏倚。根据地区进行亚组分析。依次排除单个研究后重新估计合并统计量以检验结果敏感性。

2 结 果

2.1 入选文献基本情况及质量评价 根据纳入及排除标准纳入相关文献45篇，阅读全文后，排除以下文献：数据来源相同(n=10)，数据不全(n=3)[8-10]，未设置对照组(n=13)，会议摘要(n=2)，不符合H-W遗传平衡(n=2)[11-12]。最后纳入文献15篇，其中期刊论文13篇，硕士学位论文2篇。NOS质量评分均不低于7分(表1)。

2.2 Meta分析结果

2.2.1 同质性检验及数据合并结果 纳入15篇文献，病例组1114例，对照组1648例，异质性检验显示：共显性模型ID vs (DD+II)选用固定效应模型进行数据合并(I2=0，P＞0.1)，合并后差异无统计学意义(OR=1.07，95%CI 0.91～1.25，P＞0.05)。其余4个基因模型均选用随机效应模型(P＜0.1，I2＞50%)，合并后差异有统计学意义[D vs I：OR=1.49，95%CI 1.20～1.84；DD vs (ID+II)：OR=1.56，95%CI 1.17～2.08；(DD+ID)vs II：OR=1.76，95%CI 1.30～2.38；DD vs II：OR=2.20，95%CI 1.44～3.37，表2]。

表1 纳入文献基本特征及H-W遗传平衡检验Tab.1 Basic characteristic of the included studies and H-W genetic equilibrium test

2.2.2 亚组分析结果 来自北美洲的研究文献仅纳入1篇[13]，因此本研究仅对亚洲和欧洲进行分析。亚洲组纳入10篇文献[6,14,17-24]，ACE I/D多态性与HCM的相关性在ID vs (DD+II)模型中的差异无统计学意义，在其他4种基因模型中的差异有统计学意义。欧洲组纳入文献4篇[15-16,25-26]，上述相关性在5种基因模型中的差异均无统计学意义(P＞0.05，表2)。

表2 ACE I/D多态性与HCM易感性相关性的meta分析结果Tab.2 meta-analysis results of ACE I/D polymorphism and hypertrophic cardiomyopathy

2.3 发表偏倚 在所有基因模型中Begg's漏斗图的形状无明显不对称，经Begg's检验差异均无统计学意义(P＞0.05)，表明无发表偏倚(表2，图1)。

2.4 敏感性分析结果 依次剔除每篇文献，重新合并统计量，结果均未发生有统计学意义的改变，提示本研究结果较为稳定可靠。

图1 等位基因模型D vs I Begg's检验漏斗图Fig. 1 The allele contrast models D vs I funnel plot of Begg's test

3 讨 论

ACE I/D多态性与HCM是否有相关性存在较大争议，有研究提出I/D多态性与HCM无关[6,8,21,25-26]，但也有研究指出ACE D等位基因和(或)DD基因型在HCM患者和健康人中的分布存在差异[9-14,15-20,22,24]，Pfeufer等[9]报道HCM患者ACE DD基因型频率是对照组的2.7倍，差异有统计学意义。Doolan等[10]指出ACE DD基因型的HCM患者病情进展可能更快，且预后不良。Rai等[24]研究报道ACE DD基因型和D等位基因增加了HCM的发病风险，与II基因型相比，DD和ID基因型患者的心室中隔厚度更厚。而Coto等[26]研究ACE I/D多态性与HCM患者、高血压致左心室肥厚患者及健康人之间的相关性，发现他们之间无关联性，即ACE I/D多态性与左心室肥厚无关。

本研究采用Meta分析方法对此进行分析与评价，结果显示：在D vs I，DD vs (ID+II)，(DD+ID)vs Ⅱ，DD vs II 4个基因模型中，ACE I/D多态性与HCM易感性的相关性的差异有统计学意义，提示携带D等位基因和DD基因型者是HCM的易感人群。在Yang等[27]的荟萃分析研究结果中仅提示D等位基因增加了HCM的发病风险，而DD基因型与HCM易感性无关。与本研究结论不一致的原因可能是Yang等[27]仅纳入了英文文献，缺乏其他语种文献。

亚组分析显示，亚洲人群D等位基因和DD基因型是HCM发病的危险因素，而欧洲人群HCM与ACE I/D多态性无相关性，提示亚洲人群可能比欧洲人群更易患HCM。但由于本次研究纳入欧洲人群相对较少，上述假说尚待进一步证实。Yang等[27]仅对日本人进行了亚组分析，发现D等位基因携带者更易患HCM。关于北美洲的研究文献只有1篇[13]，缺乏相关研究，故需扩大样本进行深入研究。

本研究纳入的文献对照组和病例组具有可比性，基因型分布均符合H-W平衡，数据间均无发表偏倚，敏感性分析结果稳定。异质性检验中，存在一定的异质性，可能与纳入研究的样本量、地区、混杂因素的控制不同等有关，但总体来说，本研究具有良好的可靠性和有效性。本研究不足之处在于仅分析了单个基因多态性与HCM易感性的关系，基因与环境因素或基因之间的相互作用有待进一步研究。另外，目前ACE I/D多态性与HCM易感性的相关性研究主要集中在亚洲和欧洲，其他地区的研究相对缺乏，降低了结果的全面性。

综上，ACE I/D多态性与HCM易感性具有相关性。今后可多开展非洲等其他地区大样本、同质性好的病例-对照研究，以期能更全面准确地评价ACE基因多态性与HCM易感性的相关性，为临床实践提供更为明确有力的证据。

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