肥大细胞在子宫内膜异位症疼痛发生机制中的研究进展

朱丽波，张信美 综述

(浙江大学医学院附属妇产科医院，浙江杭州 310006)

子宫内膜异位症 (内异症)是指具有生长功能的子宫内膜组织(腺体和间质)出现在子宫腔被覆盖内膜及宫体肌层以外的其他部位的一种妇科常见病。而疼痛(包括慢性盆腔痛、痛经、性交痛、排便痛等)是内异症的主要临床症状，也是目前內异症研究的热点问题，但是内异症疼痛的发生机制目前仍然不清。

最近研究发现，内异症病灶中的肥大细胞(mast cells，MC)数量异常增加。MC是一种具有免疫活性的多功能细胞，它广泛分布于人体的结缔组织、黏膜组织及血管周围组织，参与体内多种的生理和病理反应。MC来源于骨髓中CD34+的造血干细胞，之后迁移至结缔组织和黏膜表面以及血管周围;MC在局部微环境的作用下，可获得形态和功能上的成熟，成熟的MC通过脱颗粒释放组胺、蛋白酶、细胞因子、趋化因子等生物活性介质发挥其生物学功能。研究证实，在不同的生理与病理条件下，MC脱颗粒释放的生物活性介质也不一样。在神经病理性疼痛中，分布于神经和神经周围组织的MC即可脱颗粒释放激肽、神经肽、P物质(substance P，SP)、神经生长因子(nerve growth factor，NGF)、细胞因子以及神经递质如乙酰胆碱等活性介质导致神经敏化，而敏化的神经可释放大量神经递质反过来激活MC促使其脱颗粒释放致痛物质，促使神经敏化，从而导致神经病理性疼痛的持续状态，即慢性神经病理性疼痛。由此可见，MC数量及其脱颗粒释放的致痛物质在神经病理性疼痛中起着重要作用，阐明MC在病理性疼痛中的作用可为内异症疼痛的发生机制及干预提供新思路。

1 MC与内异症疼痛的相关性

1.1 内异症病灶存在MC数量增加以及其活性增强 早期研究发现，腹膜型内异症病灶中MC数量及其脱颗粒数量均显著高于正常腹膜，正常腹膜即使有MC发现但几乎没有MC脱颗粒现象;不同腹膜型病灶，其MC数量及其脱颗粒数量也不一样，黑色或棕色的病灶MC数量显著高于红色病灶。提示，MC常见于内异症发病进展的晚期，可能与病灶纤维化有关［1］。进一步研究发现，腹膜型病灶可检测到来源于MC产物的促肾上腺皮质激素释放激素与尿皮质激素的表达，其免疫反应强度与病灶中MC脱颗粒数量一致，从而进一步证实腹膜型病灶MC存在脱颗粒现象。由于来源于MC产物的促肾上腺皮质激素释放激素与尿皮质激素又能反过来促使病灶中本身MC脱颗粒释放生物活性物质［2］，因此，腹膜型病灶MC可能存在旁分泌或自分泌自身累积增强现象。

卵巢型内异症病灶MC大多出现在子宫内膜腺体附近以及子宫内膜周围的间质组织，其数量高于在位子宫内膜及正常子宫内膜，但与月经周期无明显相关性［3］。虽然超微结构显示卵巢型内异症病灶中MC存在破裂脱颗粒，但常规的免疫组织化学染色常难以显示其脱颗粒现象。由于卵巢型内异症病灶MC大多位于子宫内膜周围的间质组织，而MC又是I型变态反应原，因而出现在卵巢型内异症囊肿上的MC被认为是促使卵巢子宫内膜异位囊肿壁纤维化的主要原因。

研究还发现，内异症患者腹腔液中MC数量显著高于正常对照妇女［4］。虽然深部浸润型内异症病灶MC及其脱颗粒数量因不同部位而不同，但其总的MC数量以及脱颗粒数量显著高于卵巢型与腹膜型内异症。深部浸润型内异症病灶MC密度也显著高于卵巢型与腹膜型内异症［5］。这种病灶类型与MC密度的关系类似于病灶类型与患者疼痛严重程度的关系，也即MC距离病灶神经纤维越近，则患者临床疼痛越严重。提示，内异症病灶中MC可能直接或间接参与内异症疼痛的发病机制。

1.2 内异症病灶MC与神经纤维分布之间的相关性 近年来研究发现，内异症病灶出现异常的神经纤维分布，其分布的密度虽因不同病灶以及不同类型而不同，但与患者的疼痛严重程度密切相关［6-8］。因而来源于内异症病灶的异常神经纤维分布被认为是内异症疼痛的发病机制，但病灶中这些异常神经纤维怎样触发内异症临床疼痛症状仍然有待于阐明。在神经病理性疼痛发生机制中，分布在神经和神经周围组织上的MC可脱颗粒释放激肽、神经肽、SP、NGF、细胞因子以及神经递质如乙酰胆碱等活性介质导致神经敏化，而敏化的神经可释放大量神经递质反过来激活MC促使其脱颗粒释放致痛物质如前列腺素与组胺等，进一步促使神经敏化，导致患者的临床疼痛症状。研究发现，内异症病灶出现的异常神经纤维与MC的距离的关系与患者临床疼痛症状密切相关，即，深部浸润型内异症病灶由于与患者疼痛症状极其密切相关，MC与病灶上神经纤维的距离最短;而腹膜型内异症病灶由于与患者疼痛症状相关不明显，导致MC与病灶上神经纤维的距离最长［5］。也就是说内异症患者疼痛症状越重，则MC与病灶上神经纤维的距离越短。提示，内异症病灶上的异常神经纤维同样可释放其神经递质激活MC促使其脱颗粒释放致痛物质，而MC促使其脱颗粒释放致痛物质可能促使病灶上神经敏化，从而导致内异症临床疼痛症状。

2 MC在內异症疼痛发病机制中的可能作用

虽然内异症疼痛的发生机制至今尚不清楚，但目前认为内异症疼痛是一种伤害性、炎症性以及神经源性综合的复杂性疼痛。提示，内异症的慢性疼痛也可能是一种神经病理性疼痛。研究已经证实，内异症患者的腹腔液及其病灶存在大量的巨噬细胞以及各种炎性介质包括白细胞介素-1、2、6、8 和肿瘤坏死因子-α等［9-11］。病灶或腹腔液中的炎性介质可触发局部炎症反应，一方面可激活炎症部位的MC促使其活化脱颗粒释放组织胺和5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)，从而增加病灶神经感受器的敏感性，导致疼痛阈值的降低;另一方面，MC可直接敏化病灶神经纤维促使其释放神经递质如NGF、SP等而导致痛觉过敏或别样痛。病灶被敏化的神经纤维可释放大量神经介质如NGF、SP等通过G蛋白偶联蛋白酪氨酸激酶(PTK)信号途径激活MC促使其活化脱颗粒释放各种致痛介质包括组织胺和5-HT、蛋白酶、细胞因子、趋化因子、NGF、肿瘤坏死因子-α、前列腺素、血清素和IL-1、缓激肽以及白三烯等，导致痛阈降低、痛觉敏感［12］。提示，MC是传递神经信号产生正反馈效应的效应细胞。

另外，内异症常合并自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮等，因而內异症又被看作是一种自身免疫性疾病。研究发现，内异症大鼠模型可诱发Ⅰ型变态反应，给予MC产物的白三烯抑制剂或稳定MC组胺受体拮抗剂可抑制内异症大鼠模型诱发的疼痛生物学行为［13-14］。提示，内异症存在超过敏现象，阐明MC的生物学功能及其干预可能是研究内异症疼痛的新思路。

总之，MC作为一种具有免疫活性的多功能细胞，内异症病灶中MC数量及其活性增强，其本身数量及脱颗粒状态与内异症疼痛有明显相关性，MC一方面可通过释放组胺、蛋白酶、细胞因子、趋化因子等致痛介质导致神经敏化与痛觉敏感;另一方面，MC与被敏化的神经末梢释放的神经递质如NGF、SP等可正反馈促使病灶上MC脱颗粒，从而导致内异症疼痛。说明，MC在内异症疼痛信号转导通路起着关键作用。随着研究的进一步深入，MC生物学功能进一步被阐明，MC干预治疗或许能在内异症疼痛的临床得到应用。

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