国内儿科内分泌与遗传代谢病研究进展

梁 黎，许燕萍

(1.浙江大学医学院附属第一医院儿科，浙江杭州 310003;2.浙江大学医学院附属儿童医院新生儿科，浙江杭州 310003）

近年来，随着诊断治疗技术和研究水平的提高，国内外学术交流增多，国内儿科内分泌遗传代谢病的研究有了很大进步。现就2009—2012年国内儿科内分泌遗传代谢病领域发表的主要文献，以及儿科内分泌遗传代谢病学术会议的热点问题进行回顾阐述。

1 儿童代谢综合征

代谢综合征(metabolic syndrome，MetS)是由肥胖、高血糖、高血压及血脂异常等集结发病的一组临床症候群，是心脑血管疾病的共同病理基础和早期阶段。2012年6月，中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组、心血管学组和儿童保健学组共同推出了中国儿童青少年MetS 定义和诊断建议［1］，详见表 1。

适合我国儿童青少年MetS的定义可为临床诊治或研究提供统一尺度，有利于进一步深入研究其病因和病理生理改变及转归。此外，与2007年国际糖尿病联盟［2］和2011年美国儿科学会［3］的儿童青少年MetS框架及血脂指标一致的定义，也有利于开展国际性学术交流。

MetS的病理生理机制还不甚明确，可能与胰岛素抵抗、交感神经过度兴奋、促凝血状态、促炎性反应的交互作用有关。脂代谢异常是MetS发病的核心，也是MetS发展为心血管疾病的驱动因素。我们研究发现，肥胖儿童青少年存在高血压和颈动脉内膜增厚等血管病变，血管病变与脂代谢紊乱密切相关，其中腰围和高甘油三酯血症是血管病变的高危因素［4］。颈动脉内膜增厚与血清血管损伤标志物-血管性假血友病因子(vWF)是MetS儿童动脉内皮受损的早期指标［5］。

儿童青少年MetS的治疗策略为生活方式改善和利用现有防治建议［1］进行综合干预，重要的是识别高危因素、防治肥胖、控制血压、纠正血脂和血糖异常。

2 性早熟

2010年“奶粉致女婴性早熟”的恶意新闻事件使性早熟成为社会广泛关注的焦点，导致公众对国产奶粉产生信任危机。为了科学、规范地做好诊疗工作，促进儿童健康成长，卫生部组织专家制定了《性早熟诊疗指南(试行)》，就性早熟的定义、病因、临床表现、诊断流程和辅助检查以及治疗过程中的相关问题进行阐述，以期更好地指导临床诊治工作［6］。此后实用儿科临床杂志又相继对女童性早熟及男童性早熟的临床诊断程序进行详细阐述［7-8］。近年世界各地调查显示，乳腺发育年龄虽在提前，而女性儿童初潮年龄提前的趋势在20世纪中叶以后已经变缓或停滞［9］。中国九大城市女童第二性征发育和初潮年龄调查显示，8岁前出现乳房发育者超过10%，10岁组只有1.65%的女性儿童出现初潮。中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组对19054名3.00～19.83岁健康男性儿童进行性发育调查，发现男性儿童睾丸发育年龄有所提前，早于目前临床所用参考值范围。睾丸发育年龄的第3和第10百分位数分别是7.80岁和8.81岁，2.99%的9岁男性儿童睾丸发育已达4 ml;阴毛发育Ⅱ期的中位年龄为12.78岁;首次遗精的中位年龄为14.05岁［10］。因此，我国目前对性早熟的年龄界定仍为女性8周岁，男性9周岁。

表1 中国儿童青少年MetS定义和心血管疾病危险因素Table 1 The MetS definition and risk factors of cardiovascular diseases in Chinese children

青春期发育与下丘脑-垂体-性腺(HPG)轴功能的启动相关。国外研究已发现，Kisspeptin/G蛋白耦联受体54(GPR54)复合体通过调节促性腺激素释放激素(GnRH)的释放控制青春期启动和性征的发育，对此复合体的研究揭示了部分患儿性早熟的病因。刘方［11］等研究了特发性中枢性性早熟女童血清中Kisspeptins的水平，研究发现，TannerⅡ期血清Kisspeptins水平较对照组(TannerⅠ期)增加了0.86 倍(P ＜0.01)，TannerⅢ期血清 Kisspeptins水平较对照组增加了1.68倍(P＜0.01);血清Kisspeptins水平与LH峰值、骨龄均呈正相关。这同样证实了Kisspeptins水平与HPG轴启动和性发育密切相关。

基因多态性是人类基因组一种较为常见的现象。柯江维等［12］应用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)分析技术，分别对90例性早熟女孩和70例健康体检者的ERα基因PvuⅡ和XbaⅠ酶切位点，以及ERβ基因RsaⅠ和AluⅠ酶切位点基因多态性进行检测，并观察基因型对血清雌二醇(E2)的影响。研究结果显示，ERα基因XbaⅠ位点和ERβ基因RsaⅠ多态性与女孩性早熟有关，通过对HPG轴相关基因序列检测可以揭示性早熟的部分原因。此外，各种环境内分泌干扰物、雌激素对食物和(或)水源等的污染、生活方式的改变及营养过剩所致肥胖等，均可通过对HPG轴或对基因的影响而导致性早熟的发生［13］。

中枢性性早熟治疗目的是抑制性发育过程，延缓骨骼成熟和提高最终成人身高。快速进展型中枢性性早熟是促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)的应用指征。近30年的应用经验证明，GnRHa能有效抑制骨龄的进展，在使线性生长减慢的同时，可有效改善成年身高，且不良反应少。外周性性早熟儿童的治疗要根据性别、病因、药物机制等个体化［14］。重组人生长激素(rhGH)或氧雄龙不推荐常规用于接受GnRHa治疗的中枢性性早熟患儿［6］。两药联合应用的确切疗效还需要多中心大样本的临床观察。

3 生长激素缺乏症及身材矮小

近年来，矮身材日益受到家庭和社会的广泛关注。程若倩等［15］采用整群抽样抽取上海市1个城区和1个郊区，普查2个区内所有6～18岁共70431名中小学生的身高。研究发现，上海市儿童青少年各年龄组总体矮小症的患病率为0.5% ～6.03%，平均患病率为 3.77%。矮小症患病率城区低于郊区，男、女矮小症患病率在城区相近，在郊区则男性高于女性。

人类生长是由多基因控制的一个复杂的过程。李正兰［16］与于意［17］研究了特发性矮小病因的分子机制，研究发现，GH1基因突变、GH受体(GHR)基因突变、GHR基因多态性与特发性矮小均有一定相关性，信号传导子及转录启动子(STAT)基因突变，特别是STAT5b是GHR后信号通路中的重要介导蛋白。IGF-1基因突变和IGF受体1型(IGF-1R)突变的临床表现为宫内和出生后生长落后、骨龄延迟、血IGF-1水平升高等。曹艳丽等［18］研究发现，SHOX基因是与软骨发育相关的重要基因。SHOX基因异常者X线骨骼指标的改变有尺桡骨远端关节内侧面夹角减小、桡骨垂高(桡骨骨干弧度最突出点至桡骨骨干突出弧度的垂线)增加和尺桡骨远端高度差增加等，女性较男性改变更为明显，且有随年龄增长骨骼表现更为明显的趋势。对疑似有上述基因突变表现的患儿，临床最好能进行相应基因的检测。

近年来，以来曲唑、阿那曲唑为代表的第三代芳香化酶抑制剂已开始试用于某些矮小症儿童。如利用其与芳香化酶可逆结合后，抑制雄激素向雌激素转化，降低体内雌激素水平，因此可用于性发育异常的治疗，如先天性肾上腺皮质增生症、MaCune-Albright综合征等导致的外周性性早熟;同时还具有促排卵的作用，可用于辅助多囊卵巢患者排卵、生育。利用其在延迟骨龄闭合的同时形成高睾酮水平直接作用于生长板促进生长，可应用于特发性矮小和青春期生长激素缺乏症的矮小儿童。研究认为其具有高效、安全的特点［19］。但是，这些药物尚无儿童适应症，也缺乏多中心、大样本的临床研究，广泛应用还有待时日。

重组人生长激素在国内已广泛应用于生长激素缺乏症以及各种非生长激素缺乏性生长落后的矮小儿童。对于超药物说明书应用的风险，儿科临床医师尚缺乏防范意识。如何规范使用并尽快出台重组人生长激素应用指南或专家共识，是中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组面临的重要任务。

4 先天性甲状腺功能减低症

先天性甲状腺功能减低症(congenital hypothyroidism，CH)是导致儿童智力低下的较常见的内分泌疾病之一，但也是可预防、可治疗的疾病。为规范疾病的诊断和治疗，2010年卫生部颁布了《新生儿疾病筛查技术规范(2010版)》。卫生部规定新生儿CH筛查方法为足月新生儿出生72 h后，7 d之内，并充分哺乳。危重新生儿或接受过输血治疗的新生儿，低或极低出生体重儿由于下丘脑-垂体-甲状腺轴反馈建立延迟，可能出现TSH延迟升高，为防止新生儿筛查假阴性，可在生后2～4周或体重超过2500 g时重新采血复查。当临床症状提示CH时，无论新生儿筛查结果如何，都应当抽血查游离 T4(FT4)和促甲状腺激素(TSH)［20］。治疗首选左旋甲状腺素(L-T4)，初始治疗剂量10～15μg/kg，每日1次口服，治疗2周根据血FT4、TSH浓度调整治疗剂量，维持剂量需个体化。1岁内每2～3个月复查1次，1岁以上3～4个月复查1次，3岁以上6个月复查1次，并同时进行体格发育评估，在1岁、3岁、6岁时进行智力发育评估［21］。

通过新生儿疾病筛查早期发现、早期治疗应当可以完全消除先天性甲状腺功能低下的影响，使千万个儿童免遭残疾的厄运。

5 遗传代谢病

随着气相色谱-质谱联用、液相串联质谱等技术在临床的应用及酶学和基因诊断技术的应用普及，我国对遗传代谢病的认识逐步深入，疾病诊断率提高，获诊时间提前，患者预后显著改善。丁一峰等［22］用气相色谱-质谱检测新生儿尿液类固醇激素，证实有较高的回收率，能够达到较高的精确度，为临床进行尿液类固醇激素的分析提供了一种新方法。线粒体呼吸链酶复合物I和Ⅳ缺陷是线粒体病的常见原因，近来关于复合物Ⅲ缺陷的病因、发病机制、诊断及治疗亦有了深入认识［23］。刘志峰等［24］在国内首次发现并报告1例罕见且伴有独特先天性多发畸形的遗传性疾病-Johanson-Blizzard综合征，其特征表现是先天性胰腺外分泌不足伴有鼻翼发育不全或缺失，可以通过典型临床表现及UBR1基因检测加以明确。张乐嘉等［25］报道葡萄糖转运蛋白2基因(Glut2)突变所致的Fanconi-Bickel综合征，临床表现为:低血糖、糖原累积性肝大、佝偻病、近端肾小管功能障碍，以及葡萄糖和半乳糖利用障碍。林宏华等［26］报道DIDMOAD综合征1例，表现为尿崩症、糖尿病、视神经萎缩、耳聋，属常染色体隐性遗传性神经变性疾病，常以1型糖尿病为首发症状。这些少见综合征的报道以及总结分析，对人们认识疾病，提高疑难病例的诊断是非常有益的。

液相串联质谱已经广泛应用于氨基酸、有机酸、脂肪酸代谢病的筛查、诊断与监测，气相色谱-质谱联用分析在有机酸代谢病的诊断与产前诊断中发挥了重要作用，相关疾病的诊疗水平显著提高［27］。以甲基丙二酸尿症为例，我国临床研究资料证实80%以上的患者为甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症，MMACHC基因突变导致的cblC缺陷是导致本病的主要蛋白缺陷类型［28］。甲基丙二酸尿症患者临床表型复杂，早发型患者中约50%于新生儿期出现喂养困难、惊厥、贫血等异常［29-30］，晚发型患者以神经精神损害为主，临床表型更为多样［31］。目前，全国苯丙酮尿症、先天性甲状腺功能低下症的新生儿筛查覆盖率已经达到60%以上，随着液相串联质谱分析技术的普及，将有越来越多的氨基酸、有机酸、脂肪酸代谢病患者获得早期诊断与治疗。

随着酶学诊断与分子生物学诊断技术的提高，我国溶酶体病的临床诊断与产前诊断水平显著提高，并成为罕见病医学关注的重点。另外，随着酶替代治疗技术的成熟，一些溶酶体病已经成为可治疗性疾病。近十几年来，临床研究结果证实，我国134例重症戈谢病患者经过思而赞替代治疗获得了良好的治疗效果。戈谢病、粘多糖贮积症1型、法布雷病、糖原贮积病II型已经具有成熟的诊断与治疗方法［32］。但是，由于药品昂贵，为解决特殊药品的可及性尚需社会多方面支持。

综上所述，2009—2012年国内儿科内分泌和遗传代谢病研究较以往更为深入，尤以发病机制方面的研究成绩显著，但在遗传代谢病治疗方面的研究尚显薄弱，在目前重视综合治疗和早期诊断早期治疗的同时，宜加强新型治疗手段研究，以有效降低患者的死亡率和伤残率，改善患儿的预后。

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