阿糖胞苷在慢性粒细胞白血病中的应用

唐小万

慢性粒细胞白血病(CML)是一种影响血液及骨髓的恶性肿瘤，其特点在于大量不成熟的白细胞在骨髓内聚集，抑制骨髓的正常造血，并且通过血液扩散，导致患者出现贫血、感染及器官浸润等。目前，能够使CML患者治愈的惟一方法是骨髓移植，但是大部分患者无此条件，因此，如何延长生存期成为治疗的关注点之一。我院对2008年12月至2012年1月收治的68例患者应用小剂量阿糖胞苷治疗，疗效显著，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2008年12月至2012年1月我院收治的68例患者，均经细胞形态学、细胞遗传学确诊为Ph阳性CML患者，且均为初诊患者。其中男43例，女25例，平均年龄(42.8±4.9)岁，所有患者经羟基脲(Hu)治疗，当患者WBC＜20.0×109/L时，将患者随机分为治疗组和对照组，每组34例。两组患者临床资料差异无统计学意义，具有可比性(P＞0.05)。患者的病理分型和分期见表1。

1.2 治疗方法 按参考文献［1］确定治疗方法，所有患者均给予Hu(齐鲁制药有限公司)50 mg/(kg·d)治疗，分次服用，当患者WBC＜20.0×109/L时，减少用量，直至当WBC＜10.0×109/L时，维持Hu用量0.5～1.0 g/d。对照组和治疗组采用不同的治疗方法。对照组:给予重组人干扰素(IFN α-2b)(先灵葆雅中国有限公司)300万U皮下注射，3次/周或隔日1次。完全缓解后2次/周，维持量1次/周;治疗组:在对照组基础上，按15 mg/m2缓慢静注阿糖胞苷(辉瑞制药有限公司)，6 h滴完，持续4周。当血WBC＜2.5×109/L或血小板计数(BPC)＜75×109/L时停用。所有患者均在第1周服用布洛芬控制发热。观察治疗期间外周血WBC开始下降时间、WBC降至正常所需时间。

表1 两组慢性粒细胞白血病患者分期基本资料(例)

1.3 染色体检查 采用骨髓细胞遗传学检查短期培养法。待完全血液学缓解，进行相关的染色体检查，对染色体的核型按照国际命名体制(ISCN1995)进行分析。

1.4 疗效判定标准［2］血液学缓解标准:当BPC＜450×109/L，WBC＜10×109/L，无白血病症状以及不成熟细胞，视为完全血液学缓解(CHR);与治疗前相比，BPC下降一半及以上，但未达到CHR标准时视为部分血液学缓解(PHR)。

细胞遗传学缓解标准:细胞分裂中期不见Ph染色体，视为完全细胞遗传学缓解(CCR);中期分裂Ph阳性细胞表达率＜34%时，视为部分细胞遗传学缓解(PCR);中期分裂相细胞中Ph阳性细胞表达率为35% ～90%时，视为微小细胞遗传学反应(MCR)。PCR+CCR为主要细胞遗传学缓解。

1.5 统计学处理 采用SPSS 17.0统计软件，计量资料以±s表示，计数资料以百分比表示，组间比较采用 t检验，计数资料比较采 χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 染色体检查 经染色体检查，所有患者Ph染色体均为Ph阳性。

2.2 患者外周血象变化所需时间 两组对比，外周血WBC开始下降时间和降至正常所需时间均无显著性差异(P＞0.05)。见表2。

表2 患者外周血象变化所学时间(±s)

表2 患者外周血象变化所学时间(±s)

组别 例数 外周血WBC开始下降时间(d)WBC降至正常所需时间(d)对照组34 4.3±1.3 11.2±4.6治疗组 34 5.1±1.8 12.0±3.9 t值 0.893 0.782 P 0.17 0.14

2.3 疗效对比 治疗组的CHR和主要细胞遗传学缓解率显著高于对照组(P＜0.05);两组对比，治疗组较对照组达到CHR和主要细胞遗传学缓解的时间也明显缩短(P＜0.05)。结果见表3。

表3 两组患者CHR和主要细胞遗传学缓解率

2.4 不良反应 对照组患者在应用IFN α-2b后，均出现不同程度的发热、头晕等症状，给予布洛芬后大部分患者好转;治疗组联用小剂量阿糖胞苷后，均出现不同程度的恶心，对症治疗后患者能够忍受。

3 讨论

目前，对于CML的治疗主要有使用酪氨酸激酶抑制剂和造血干细胞移植2种方法。在酪氨酸激酶抑制剂中，伊马替尼是CML慢性阶段的首选治疗方案，但是长期治疗容易产生药物不耐受，给患者带来极大的痛苦。彻底治愈CML的惟一方法为骨髓移植，但骨髓移植受多方面的影响，很难找到合适的配型，另外价格昂贵，非普通收入人群可以接受。α-干扰素能通过抑制癌基因的表达、诱导肿瘤细胞分化、促进单核/巨噬细胞通过吞噬作用和抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用(ADCC)杀伤肿瘤细胞，亦可以起到治疗CML的作用，并能促进Ph染色体阳性细胞的凋亡［3］。最佳剂量的干扰素发生副作用的频率很高，而且在年纪大的患者中常常不被接纳。干扰素会诱发类似感冒的副作用，高烧、肌肉痛、虚弱。在有些患者中，还偶尔出现长时间的疲倦与消瘦，脱发、腹泻、抑郁、嘴唇内侧溃疡、影响心率及其他副作用。

阿糖胞苷(Cytosine arabinoside，Ara-C)为嘧啶类抗代谢药，是治疗白血病最常用的药物之一，主要作用于细胞S增殖期，作为DNA聚合酶的竞争性抑制剂，通过抑制DNA的合成，从而干扰白细胞增殖。相比较干扰素和酪氨酸激酶抑制剂，具有耐受性好，不良反应发生率低，作用机制温和，可作为长效药物等优点，适用于治疗白血病。据报道，阿糖胞苷治疗白血病的机制有以下几个方面［4］:①阿糖胞苷在体内转化为阿糖胞三磷酸核苷，其参与脱氧核糖核酸(DNA)的核苷酸链中，阻止链的延长、引起链的断裂和影响链的复制，从而抑制肿瘤细胞的增殖［5-6］;②诱导细胞凋亡;③诱导CD80和CD86表达，降低B7-H表达。

本研究结果显示，阿糖胞苷联用干扰素和单独使用干扰素外周WBC开始下降时间和下降至正常所需时间无显著性差异(P＞0.05);联用组的CHR和主要细胞遗传学缓解率显著高于干扰素组(P＜0.05);两组对比，联用组较之干扰素组达到CHR和主要细胞遗传学缓解的时间也明显缩短(P＜0.05)。这一结果提示阿糖胞苷和干扰素联合使用，可显著提高CML患者的血液学缓解率和主要细胞遗传学缓解率，值得临床推广使用。

［1］郭子文，许晓军.干扰素辅助小剂量HA方案治疗慢性粒细胞白血病29例疗效观察［J］.中国医药导报，2012，9(3):37-39.

［2］罗贞.小剂量阿糖胞苷治疗慢性粒细胞白血病疗效观察［J］.哈尔滨医药，2012，32(2):121.

［3］段衍超，张志珞，肖爱芹，等.干扰素α-2b联合小剂量阿糖胞苷治疗慢性期慢性粒细胞白血病的疗效分析［J］.临床内科杂志，2009，26(2):126-129.

［4］李莉霞，唐跃.阿糖胞苷抗白血病药理作用及耐药机制研究进展［J］.中国药房，2006，17(19):1506-1509.

［5］叶启东，顾龙君.阿糖胞苷治疗白血病基础和临床研究进展［J］.临床儿科杂志，2003，21(9):586-590.

［6］李本尚，谢晓恬.阿糖胞苷治疗急性白血病机理的研究进展［J］.同济大学学报(医学版)，2002，23(1):68-72.