慢性肾脏病患者血清S-腺苷同型半胱氨酸与心血管并发症的关系＊

欧三桃，唐小平，李 莹，刘 琦，张 帆，刘 建

（泸州医学院附属医院：1.肾病内科；2.传染与免疫学实验室，四川泸州 646000）

心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）是影响慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）患者预后的最重要的因素之一［1-2］。CKD患者心血管死亡率占这类患者总死亡率的44%～51%［3］。近年来已有较多研究发现高同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）血症可能是CKD患者并发CVD的独立危险因素之一，但最近有研究结果显示其前体物质S-腺苷同型半胱氨酸（S-adenosylhomocysteine，SAH）可能才是CVD的危险因素，而Hcy可能只是其中的一个伴随现象［4］。本研究旨在研究与血清Hcy相比，血清SAH浓度与CKD患者心血管并发症的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2010年8月至2011年3月在泸州医学院附属医院肾病内科住院的CKD非透析（CKDⅠ～Ⅳ期）患者55例，其中男35例，女20例，年龄34～72岁。其原发病为慢性肾小球肾炎33例，梗阻性肾病5例，糖尿病肾病4例，多囊肾5例，痛风性肾病4例，高血压肾病2例，狼疮性肾炎1例，多发性骨髓瘤肾病1例。CVD诊断依据：包括心肌梗死、心肌缺血、心律失常、左室扩大，都经CT、超声心动图、心电图或冠状动脉造影证实。对照组32例，男17例，女15例，年龄33～70岁，并排除高脂血症、高血压、糖尿病及心脑血管疾病。

1.2 检测方法及观察指标

1.2.1 血清SAH、Hcy检测 全部研究对象均于晨起空腹静脉采血，静置后分离血清，于30min内离心取血清后存于-20℃备检。采用酶连续循环比色法检测血SAH，按说明书操作方法进行，检测试剂盒为美国GENMED公司产品。采用酶联免疫吸附测定（ELISA）检测血清Hcy水平，检测试剂盒为美国CUSABIO公司，检测仪器为美国Thermo全光谱分光光度计。

1.2.2 血清叶酸、维生素B12检测 采血方法同上，离心后取血清存于-20℃备检。采用美国ACS（180全自动化学发光免疫分析仪全自动免疫分析法检测血清叶酸、维生素B12浓度，试剂盒为上海恒远生物公司产品。

1.2.3 血生化指标检测 采血方法同上，静置后分离血清，用全自动生化分析仪（日本日立7060）测定血肌酐、尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglycerides，TG）、血糖（glucose，Glu）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）、极低密度脂蛋白（very low density lipoprotein，VLDL）、清蛋白（albumin，Alb）等。

2 结 果

2.1 CKD患者血清SAH、Hcy、叶酸、维生素B12水平 与对照组相比，CRF患者无论有无心血管并发症，血清SAH、Hcy水平均明显高于对照组，且SAH升高程度更明显。两组血清叶酸、维生素B12水平无明显差异。以对照组均值加2倍标准差作为95%可信度上限，CKD患者高Hcy血症的发生率为72.3%，高SAH血症的发生率为86.5%，见表1。

表1 两组SAH、Hcy等指标组比较（）

表1 两组SAH、Hcy等指标组比较（）

＊P＜0.01，与对照组比较。

指标 n SAH（nmol／L）Hcy（μmol／L）叶酸（nmol／L）维生素B12（pmol／L）CKD组 55 42.1±18.8＊ 23.5±7.8＊37.8±13.8 289.5±125.5对照组32 26.5±6.6 10.8±4.3 35.9±12.6 296.3±130.6

2.2 CKD患者有、无心血管并发症血清SAH、Hcy水平与其他临床及生化指标比较 与无心血管并发症相比，有心血管并发症患者SAH、Hcy水平明显增高（P＞0.05），且SAH增高更明显，其余指标差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 CKD有、无心血管并发症SAH、Hcy等指标比较（）

表2 CKD有、无心血管并发症SAH、Hcy等指标比较（）

＊P＜0.01，＃P＜0.05，与无心血管并发症比较。

指标 无心血管并发症（n=18）有心血管并发症（n=37）SAH（nmol／L） 20.60±11.30 48.60±23.50＊Hcy（μmol／L） 20.50±8.70 29.90±10.40＃年龄（岁） 45.30±10.50 48.20±11.30收缩压（mm Hg） 155.36±22.53 160.25±23.34舒张压（mm Hg） 89.56±14.55 92.35±18.76血肌酐（μmol／L） 458.30±186.30 489.50±203.50 BUN（mmol／L） 15.66±7.23 18.23±8.05 TC（mmol／L） 4.55±1.12 4.23±0.96 TG（mmol／L） 1.78±0.63 1.82±0.85 Glu（mmol／L） 5.95±1.15 5.88±1.26 HDL（mmol／L） 0.92±0.35 0.96±0.42 LDL（mmol／L） 2.46±0.56 2.55±0.53 VLDL（mmol／L） 0.85±0.38 0.91±0.42 Alb（g／L）38.50±5.60 34.30±6.30

2.3 CKD患者血清SAH、Hcy水平与其他临床及生化指标相关分析 CKD患者无论有、无心血管并发症，血清SAH、Hcy水平均与患者的肌酐水平明显相关（r=0.85，P＜0.05；r=0.77，P＜0.05）。

2.4 心血管并发症危险因素的相关分析 以心血管并发症（有为1，无为0）为因变量，以年龄、收缩压、舒张压、BUN、Scr、Glu、TC、TG、HDL、LDL、VLDL、ALB、Hcy、SAH 为自变量，进行多因素逐步logistic回归分析显示高SAH血症是慢性肾衰竭患者心血管并发症的危险因素（标准回归系数β=0.556，P＜0.01），其他危险因素的显著性检验P＞0.05，故未进入回归方程。

3 讨 论

已有较多的研究证实，高Hcy血症不仅与冠状动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）性心脏病有关，也是缺血性脑血管病的一个独立危险因素。然而近年来有研究发现，其前体物质SAH是较Hcy更好地预测CVD发生风险的指标［5-6］。Troen等［7］发现，apoE-／-小鼠 AS病变程度与血浆 Hcy水平并无相关性。此外30例AS患者与对照组相比，其血清SAH水平有显著性差异，而血清Hcy水平无显著差异［8］。这使Hcy是AS的独立危险因素这一学说受到了极大挑战。

SAH与Hcy均为蛋氨酸的中间代谢产物，而SAH为Hcy的前体物质。进入人体的蛋氨酸在三磷腺苷（ATP）作用下由蛋氨酸腺苷转移酶催化转变成S-腺苷蛋氨酸（S-adenosylmethionine，SAM），后者在甲基转移酶作用下脱去甲基形成SAH，SAH 在SAH 水解酶（SAH Hydrolase，SAHH）的作 用下水解脱去腺苷转变成Hcy。Hcy可逆向转化成SAH，因此任何原因导致血Hcy升高，都可能使SAH增高［9］。

本研究结果显示，CKD患者血清Hcy及SAH水平均显著高于对照组，且SAH水平升高更明显，尤其是有心血管并发症者。国外研究也发现与对照组相比，终末期肾衰竭患者血浆SAH水平升高了44倍，而血清Hcy水平仅升高了5倍［10］。高SAH血症的原因可能是由于慢性肾衰竭时，肾脏对Hcy的清除减少，而Hcy升高后，可逆向转化成SAH使其升高。此外本研究发现血清SAH、Hcy水平均与患者的Scr水平明显相关，而Jabs等［11］研究了一组有肾脏疾病的儿童患者，结果也发现血浆SAH水平与GFR呈强相关。近来有文献指出肾脏是调节SAH水平的主要器官［12］，因此推测血清 Hcy升高除与Hcy转化有关，还可能与肾功能减退后SAH本身的清除减少有关。

本研究还通过多因素逐步logistic回归分析显示高SAH血症是CKD患者心血管并发症的危险因素。在饲以高蛋氨酸饮食的apoE-／-小鼠中也发现SAH可能会加重AS损伤的进展［4］，提示SAH可能参与了AS的形成和发展。血管内皮的损害在AS的发病过程中起着关键作用，是AS重要的早期改变。新近研究发现SAH可导致人血管内皮细胞的凋亡和磷脂酰丝氨酸的暴露，且这种作用是独立于Hcy之外的［13］。作者研究也发现SAH可抑制大鼠主动脉内皮细胞增殖，促进其凋亡及诱导血管细胞黏附因子-1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）的表达，从而致内皮细胞损伤，参与AS的形成［14］。此外有文献报道还可能与SAH对主动脉DNA甲基化的抑制有关［15］。

总之，已有越来越多的证据显示，血清SAH可能是较Hcy更敏感的预测CVD风险的指标。本研究也提示CKD患者心血管并发症的发生与循环中高水平的SAH有关，而与高Hcy血症关系不大。进一步深入探讨SAH致AS的机制，从而采取积极有效的措施，将对早期发现CKD患者心血管并发症，降低其发生风险有极大的意义。

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