Luminal A型乳腺癌的激素受体表达与绝经的相关性

龚建平， 姚宇锋， 秦建伟， 唐金海

雌激素受体(estrogen receptor，ER)、孕激素受 体(progesterone receptor，PR)的表达是乳腺癌治疗和判断预后的重要指标。不同的ER、PR表达水平决定了乳腺癌对雌激素的依赖程度，ER、PR高表达的乳腺癌能够对内分泌治疗产生更好的反应［1］。本研究的目的是通过将绝经这一条件纳入分析后，了解人体内环境雌激素水平对ER、PR表达的影响，以期进一步了解Luminal A型乳腺癌的生物学特性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析江苏省肿瘤医院2008年1月至2012年10月间收治的乳腺癌患者的临床资料，根据参考文献［2］的免疫组化分子分型的方法，共选取出 ER+，PR+，HER-2－或 +(如果为++，则进一步行FISH检测为阴性)，Ki-67≤14%的Luminal A型乳腺癌患者135例，均为女性，年龄28～75岁，中位年龄48岁。绝经前患者47例，绝经后患者88例。全部病例经手术病理证实，具有完整的病理检查报告(包括肿瘤大小，病理类型，核分级，淋巴结转移，ER、PR、HER-2、Ki-67 的免疫组化分析)，具体见表1。其中ER、PR、Ki-67阳性定义为表达产物定位于细胞核内，HER-2阳性定义为以细胞膜连续无间断强染色者为阳性细胞。阳性百分率采用计数估计半定量判断标准，即选取5个不同高倍镜视野，计数500个细胞，计算出其中阳性细胞数的百分率。

表1 Luminal A型乳腺癌患者的病理资料

1.2 ER、PR表达水平划分 定义ER、PR高表达(H)为＞50%、低表达(L)为≤50%，根据 ER、PR的不同表达水平，将入组的135例Luminal A型乳腺癌患者分为 ER-H/PR-H、ER-H/PR-L、ER-L/PRH、ER-L/PR-L 4组，其中 ER-H/PR-H 63例、ER-H/PR-L 53例、ER-L/PR-H 4例、ER-L/PR-L 15例。

1.3 统计学方法 全部数据的统计学分析采用SPSS 13.0软件，绝经前后ER、PR表达水平差异采用t检验，计数资料间差异采用χ2检验，ER、PR相关性采用线性回归分析，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 绝经前后ER、PR表达水平 绝经前ER表达水平为(65.9±20.7)%，绝经后为(66.7 ±18.2)%，前后比较差异无统计学意义(P=0.817)。绝经前PR表达水平为(55.8±22.7)%，绝经后为(50.5±20.5)%，前后比较差异无统计学意义(P=0.166)。

2.2 ER、PR不同表达分组与绝经的关系 绝经前ER-H/PR-H 表达最常见(63.8%)，ER-H/PR-L 表达在绝经后最常见(51.1%)，在绝经前少见(17.0%)。具体见表2。

表2 ER、PR不同表达与绝经的关系

2.3 ER、PR的相关性分析 绝经前ER与PR具有显著相关性(P=0.003)，绝经后ER与PR亦具有相关性(P=0.047)，但较绝经前有所减弱。见图1、2。

图1 绝经前ER与PR的相关性(Pearson 相关系数 =0.43，P=0.003)

图2 绝经后ER与PR的相关性(Pearson 相关系数 =0.21，P=0.047)

3 讨论

我们针对Luminal A型乳腺癌的不同ER、PR表达水平进行分组后发现，ER-H/PR-H在绝经前最常见，ER-H/PR-L在绝经后患者中最常见。PR是雌激素信号通路的下游基因，雌激素与ER结合成复合物，转移至细胞核内，诱导PR的表达。PR的表达有赖于有活性的ER表达，如果缺少足够的雌激素刺激，将导致雌激素信号通路无法激活，引起PR表达水平的下降。既往研究认为，PR下调存在两种机制，即雌激素缺乏或者与生长信号通路的串扰相关［3］。在Luminal A型乳腺癌中，生长信号通路的串扰作用甚微或者不存在，而雌激素水平则是影响ER、PR表达的可能因素。因此我们认为绝经后PR低表达主要是由于瘤内雌激素供应不充分引起，而在绝经前体内雌激素水平处于高水平，对ER通路的持续作用可以促进PR的表达增加，不会发生这种机制引起的PR下降，这也就解释了绝经前ER-H/PR-H高发的原因。Yamashita等［4］报道 ER与PR均阴性在＞50岁的乳腺癌中占14%，而在＜50岁的乳腺癌中只占5%，这与我们的研究发现存在实质上的一致性。

我们也发现在绝经前ER与PR之间的相关性较绝经后更强，这就更进一步说明绝经前ER-H/PR-H高发的原因。有研究证实绝经后PR的mRNA表达水平与瘤内雌激素表达水平显著相关［5］，这提示了瘤内雌激素合成对PR表达的重要性。

体外实验显示，若在过度雌激素的刺激之下，ER表达水平下调［6］，这可解释为什么绝经前ER-L/PR-L更常见，因为绝经前体内雌激素水平的过度表达使ER表达下降，从而导致PR的表达下降。如果该假设成立，那么针对此类型乳腺癌患者，降低外周血中雌激素水平就显得格外重要，卵巢去势是适合这部分患者的治疗方法之一。

以上的研究使我们认识到Luminal A型乳腺癌患者的ER与PR的表达水平存在差异。绝经前后的体内雌激素水平可能是其表达差异的原因，同时绝经前ER与PR存在更为紧密的内在相关性，探讨两者的表达机制有利于更加深入了解Lumianl A型乳腺癌的生物学特性。

［1］ Early Breast Cancer Trialists'Collaborative Group(EBCTCG).Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival:an overview of the randomised trials［J］.Lancet，2005，365(9472):1687-1717.

［2］ Cheang MC，Chia SK，Voduc D，et al.Ki67 index，HER2 status，and prognosis of patients with luminal B breast cancer［J］.J Natl Cancer Inst，2009，101(10):736-750.

［3］ Huang HJ，Neven P，Drijkoningen M，et al.Association between tumour characteristics and HER-2/neu by immunohistochemistry in 1362 women with primary operable breast cancer［J］.J Clin Pathol，2005，58(6):611-616.

［4］ Yamashita H，Iwase H，Toyama T，et al.Estrogen receptor-positive breast cancer in Japanese women:trends in incidence，characteristics，and prognosis［J］.Ann Oncol，2011，22(6):1318-1325.

［5］ Haynes BP，Straume AH，Geisler J，et al.Intratumoral estrogen disposition in breast cancer［J］.Clin Cancer Res，2010，16(6):1790-1801.

［6］ Harrell JC，Dye WW，Harvell DM，et al.Estrogen insensitivity in a model of estrogen receptor positive breast cancer lymph node metastasis［J］.Cancer Res，2007，67(21):10582-10591.