XRCC1 R399Q基因多态性与结直肠癌易感性的Meta分析

孙静锋， 张 冬， 闻鉴非， 赵何伟， 王黎媛， 郑苏文， 王太洪， 张业伟

近年来结直肠癌在我国的发病率迅速上升，居常见恶性肿瘤发病率的第5位［1］。流行病学证实肿瘤的发生与个体遗传背景及环境的交互作用密切相关，90%结肠癌的发生是由于遗传因素和环境因素交互作用的结果［2］。DNA的损伤在肿瘤发生过程中起到非常重要的作用，如不能成功修复会导致肿瘤的发生［3］。XRCC1基因为DNA修复基因，位于人19号染色体长臂区，编码的蛋白质通过与多聚ADP核糖聚合酶(PAPR)、APE1、多聚核苷酸激酶/磷酸酶、DNA连接酶Ⅲ及DNA多聚酶β的相互作用参与DNA损伤的修复［4］，而R399Q位于其功能结构序列内。有研究显示XRCC1 R399Q基因多态性与结直肠癌易感性的结论具有不一致性，因此我们通过Meta分析进一步综合评价XRCC1 R399Q基因多态性与结直肠癌遗传易感性的关系。

1 资料与方法

1.1 文献纳入和排除标准

(1)以论著形式发表的病例对照研究。(2)必须有病例组和对照组。(3)样本含量有明确说明，可获得等位基因频率和(或)基因型频率的数据，各文献有综合的统计指标。(4)检测多态性位点实验方法科学严谨。排除没有足够数据可供提取的文献，相同研究重复发表的仅纳入最近文献。

1.2 检索的方法

以“X-ray repair cross-complementing group 1”或“XRCC1”“polymorphism”“CRC”或“colorectal cancer”或“colorectal carcinoma”为检索词在 Pubmed、Embase和CBM进行检索;在维普、万方、中国知网中以“XRCC1”“多态性”“结直肠癌”为检索词进行检索;通过参考文献回溯法获取更多相关文献。所有检索更新至2012年6月20日。

1.3 资料提取

采用统一的资料提取表，非盲法提取文献数据。资料包括:第一作者姓名，文献发表年限，研究所在国家，研究对象种族，病例组和对照组基因型频率，是否进行H-W(Hardy-Weinberg)遗传平衡检验。资料评价由2名研究人员分别独立完成，建立Meta分析数据库，不一致部分讨论协商解决。

1.4 统计分析

用STATA11.0软件进行数据统计，基因型在病例组和对照组分布的比较用比值比(OR)表示，各研究之间异质性差异判定采用χ2检验。纳入的研究进行异质性检验，无异质性用固定效应模型，有异质性则用随机效应模型。结果用OR值和95%可信区间表示。统计检验用双侧检验，发表偏倚评估与异质性检验水准定为α=0.10，其他检验水准定为α=0.05。通过漏斗图和Egger检验来评估潜在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果

共有21篇文献纳入本研究，其中结直肠癌组6 229例，对照组10 692例。各研究的基本情况如表1所示。

表1 纳入文献的基本特征

2.2 统计学结果

2.2.1 Meta分析的结果 如表2所示，XRCC1 R399Q基因多态性在整个人群中与结直肠癌无明显的关联性(ORQQvs.RR=1.10，95%CI=0.90 ～ 1.35;ORQQ/RQvs.RR=1.02，95%CI=0.90 ～ 1.16;ORQQvs.RR/RQ=1.12，95%CI=0.95 ～1.33)。通过种族的分层分析，没有发现XRCC1 R399Q基因多态性与结直肠癌易感性在亚洲人群和欧洲人群中有差异。

表2 XRCC1 R399Q基因多态性与患结直肠癌风险的Meta分析

2.2.2 异质性检验 异质性主要由两部分组成，一个来源是原始文献质量的异质性，可从随机分组方法、盲法应用和随访三方面评价，然后进行亚组分析。另一个来源是纳入各研究的一致性或趋向性分析，用检验统计量Q来表示，符合ν=k－1的χ2分布。通过整个人群对隐性模型(QQ vs.RR/RQ)的异质性检验显示:χ2=34.99，ν=20，P=0.020，表明有明显的异质性。根据种族分层分析发现(QQ vs.RR/RQ):欧洲人群和亚洲人群分别为(χ2=8.39，ν=8，P=0.397)和(χ2=22.18，ν =10，P=0.014)，表明在欧洲人群中无明显的异质性，在亚洲人群中有异质性。

2.2.3 敏感性分析 通过逐一剔除各个研究，合并的OR值在整个人群和以种族进行分层分析中并无受到明显的影响(未提供具体数据)。对于XRCC1 R399Q 基因多态性来说，4 个研究［14，16，25，26］在对照组中基因型分布明显地偏离遗传平衡检验。所以通过剔除这4个研究进一步进行敏感性分析，合并OR值及95%CI显示没有改变结论。

2.2.4 文献发表偏倚分析 评估发表偏倚以漏斗图和Egger检验。漏斗图在所有研究人群中显示基本对称(图1)，Egger检验的结果也显示无明显的发表偏倚(P=0.318)，提示结果可信度相对较高。

3 讨论

图1 XRCC1 R399Q基因多态性与结直肠癌的漏斗图(RR vs.RQ/QQ)

长期暴露于致癌环境及内源性致癌物质的影响，可导致DNA改变，大部分改变如果得不到成功地修复将导致染色体不稳定性和肿瘤发生及细胞死亡。DNA修复机制(如XRCC1)对保持染色体稳定性和预防肿瘤发生起至关重要的作用。从理论上讲，XRCC1 R399Q的突变将会增加罹患肿瘤的风险。然而，在目前的研究中，我们通过 Meta分析对XRCC1 R399Q基因多态性和结直肠癌易感性方面进行全面的评估，异质性检验和敏感性分析来确保分析结果的可靠性，结果显示XRCC1 R399Q基因多态性与结直肠癌无明显的易感性，根据种族进行分层分析也未发现欧洲人群和亚洲人群没有差异性。XRCC1 R399Q基因多态性与患结直肠癌的风险无明显的关联性。我们分析的结果与Wang等［26］的分析结果一致。而 Yin 等［24］的研究发现XRCC1 R399Q基因多态性与结直肠癌具有明显的易感性(ORQQvs.RR=1.57，95%CI=1.01 ～2.42)，可能与该组病例个体大量酗酒有关。Zhao等［25］同样也发现含Q等位基因明显增加患结直肠癌的风险。但其他大部分研究显示均无明显的易感性。

本组Meta分析中仍存在一些局限性。首先，各文献中的纳入标准并不相同，对照组中人群有部分人在本分析后发生结直肠癌的。其次，基因与基因间、基因与环境间相互作用在Meta分析中无法体现，特殊的环境因素和生活方式也可能改变XRCC1 R399Q基因与结直肠癌易感性的关系。最后，由于已发表文章可能存在选择性偏倚，也会影响本Meta分析的结果。

总之，通过Meta分析发现XRCC1 R399Q基因多态性与结直肠癌间无明显的易感性，分层分析未发现在欧洲和亚洲人群中有差异。因此，今后的研究需统一方法，充分考虑种族、对照组的选择方法、基因与基因及基因与环境的交互作用，增强科学性和各研究的可比性。

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