术中腹腔灌注热化疗治疗进展期胃肠道肿瘤的安全性研究

张成刚， 冯寿全， 孙久运， 李兆基， 赵震宇， 顾群浩， 张胜华

胃肠道肿瘤是一种严重危害人类健康的疾病，目前中国胃癌发病率为33.14/10万，世界人口标化率为23.09/10万，居恶性肿瘤第2位，同期胃癌死亡率为24.34/10万，世界人口标化率为16.39/10万，居恶性肿瘤死因第3位［1］。世界范围内大肠癌发病率居第3位，且有逐年上升趋势［2］。胃肠道肿瘤术后以腹膜复发、转移多见，近年发展起来的腹腔热化疗技术(intraoperative peritoneal hyperthermia chemotherapy，IPHC)被认为是在治疗胃肠道肿瘤局部区域复发转移方面取得实质性进展的领域，其能有效降低腹腔内复发及转移率。由于该法利用高温及化疗药物联合作用于机体，故其安全性也一直是临床医师关注的焦点。2010年1月至2011年12月，我们采用一种新型的腹腔灌注热化疗仪对75例T3、T4期胃肠道肿瘤患者行术中持续腹腔热灌注化疗，并以同期施行的56例T3、T4期胃肠道肿瘤作为对照组，比较分析IPHC的安全性。

1 临床资料

1.1 一般资料 所有患者均病理确诊为T3、T4期肿瘤，均签署知情同意书，卡氏(KPS)评分均＞50。排除严重内科疾病、过敏体质以及近期进行过全身化疗的患者。采用信封法随机分组。IPHC组75例;男39例，女36例;年龄36～67岁，中位年龄53岁;胃癌22例，结肠癌41例，直肠癌12例;KPS评分为(73.56±5.37)。对照组56例，男29例，女27例，年龄38～65岁，中位年龄54岁;其中胃癌16例，结肠癌31例，直肠癌9例;KPS评分为(71.96±6.33)。两组患者的一般临床资料无统计学差异(均 P ＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法 外科手术均由同一小组施行，手术室温度控制在(24±3)℃。患者在全身麻醉下行胃肠道肿瘤根治术或扩大根治术(IPHC组行远端胃大部加右半结肠联合切除1例，全胃切除术加左肝外侧叶切除1例;对照组行右半结肠癌加右半肝切除1例，全胃切除术加左半肝切除1例)，并根据术中所见行肿瘤细胞减灭术(包括大网膜切除术、脾切除术、区域性腹膜切除术，小网膜切除以及肝表面结节电灼术)，切除后肉眼无可见癌残留。关腹前分别放置温度控制探头(可探测腹腔内温度，误差≤1℃)于右上腹和盆腔，以2层薄膜全面封住切口，薄膜中部戳2孔，一孔置入灌注管，一孔置入引流管接吸引器，并另剪一大孔恰好能容纳手进入搅拌并控制吸引。热化疗仪(武汉一海数字工程有限公司，规格ES-6001)加入蒸馏水6 000 mL+奥沙利铂300 mg+5-Fu 2 000 mg，温度设定43℃，流量根据腹腔温度调整，仪器和管路可保证恒温进行腹腔灌注，灌注时间70 min。灌注结束后吸净溶液，逐层关腹。

1.3 观察指标 (1)于治疗前5 min、灌注开始后30 min、60 min及灌注结束后30 min记录IPHC组患者鼻咽温度(Tnose)、心率(HR)、平均动脉压(MAP)、中心静脉压(CVP)及氧饱和度(SaO2);(2)手术前1天，术后3天空腹抽血检验两组患者的红细胞计数(RBC)、白细胞计数(WBC)、血小板(PLT)、淋巴细胞(LYM)、谷丙转氨酶(ALT)、总胆红素(TBIL)、肌酐(Scr)及尿素氮(BUN);(3)术后并发症，包括切口、腹腔、肠道、肺部感染，吻合口出血，吻合口瘘，肠粘连/梗阻，心衰及急性肾功能不全。

1.4 统计方法 所有数据使用SPSS17.0进行统计分析，计量资料用x±s表示，采用t检验分析，率和构成比采用χ2检验，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 IPHC组患者的Tnose、循环生理及 SaO2在热化疗开始时患者Tnose为35℃左右，随着热化疗的进行逐步上升，至热化疗60 min时，Tnose上升至36.8 ℃(P ＜0.05)，灌注结束后30 min，患者 Tnose恢复至35℃左右，与治疗前相比差异无统计学意义(P＞0.05)。心率随热化疗的进行逐步加快，变化基本与Tnose变化同步。MAP在灌注开始后30 min显著下降(P＜0.05)，在灌注结束后30 min有所恢复，但与治疗前5 min相比差异仍有统计学意义(P＜0.05)。CVP在灌注开始后30 min明显升高(P＜0.05)，60 min时逐步恢复至正常(P ＞0.05)。在整个治疗过程中，患者的SaO2始终维持在较好的状态，与治疗前相比并没有显著性波动(P＞0.05)。具体数据见表1。

表1 IPHC组患者的Tnose、循环生理及SaO2的变化

2.2 两组患者治疗前后血常规、肝肾功能的比较通过比较IPHC组和对照组患者治疗前后的血常规及肝肾功能发现，术前1天、术后3天两组患者RBC、PLT、ALT、TBIL值差异均无统计学意义(均P＞0.05)，两组间对比亦无显著差别(均 P＞0.05);两组患者术后WBC均升高(P＜0.05)，但组间差异无统计学意义(P＞0.05);两组患者术后Scr、BUN均升高，且IPHC组高于对照组(均P＜0.05);IPHC组患者术后LYM较术前上升(P＜0.05)，对照组与术前比没有改变(P＞0.05)，术后两组相比差异有统计学意义(P＜0.05)。具体数据见表2、3。

表2 两组患者血常规主要指标结果

表3 两组患者肝肾功能主要指标结果

2.3 两组患者术后并发症的比较 吻合口瘘发生率IPHC组稍高于对照组，但是无统计学差异(P＞0.05)。吻合口瘘病例均经保守治疗后痊愈，无再次手术病例。伤口液化或感染发生率、腹腔感染率IPHC组明显低于对照组(P＜0.05)。IPHC组的急性肾功能不全发生率较高，达13.3%，明显高于对照组(P＜0.05)。所有病例均不需要透析治疗，均在术后3个月内恢复正常。两组患者在肠道感染、吻合口出血、肠粘连、肠梗阻、肺部感染、心衰等并发症的发生率均无显著性差异(均P＞0.05)。具体数据见表4。IPHC组术后30天内死亡2例，分别死于心衰和肺部感染;对照组死亡1例，死于多器官衰竭，两组死亡率也无统计学差异(P＞0.05)。

表4 两组患者术后并发症发生情况

3 讨论

胃肠道肿瘤腹膜转移是腹腔恶性肿瘤治疗中的难题之一，肿瘤细胞减灭术+腹腔热灌注化疗作为治疗该难题的一种疗法已探索应用于临床20多年。IPHC是利用癌细胞和正常组织对温度耐受的特殊差异，将化疗药物与灌注液混合加热到一定的温度后灌注到恶性肿瘤患者的体腔中，其对预防与治疗消化道肿瘤的腹膜种植转移具有独特的疗效。Maggiori等［3］认为，肿瘤细胞减灭术+腹腔热化疗是治疗结直肠癌腹膜转移的金标准。但由于IPHC是一种侵入性治疗方法，不可避免地会对机体产生不利影响，且在临床应用过程中发现可导致如肠梗阻、吻合口瘘、肾功能损害、骨髓抑制等并发症［4］。因此，有必要对IPHC应用于临床的安全性进行全面的评估。

3.1 IPHC对术中循环、呼吸的影响 由于麻醉的低温效应及术中腹腔开放散热，患者在热化疗开始时一般体温在35℃左右，处于低温状态。随着热化疗的进行，患者的腹膜及腹腔脏器的血管床开始吸收热量，体温逐渐升高，本研究结果显示至治疗60 min时，患者体温达到(36.8±0.3)℃，但此仅为对低温状态的纠正，未导致发热状态，并且在热化疗结束后30 min，体温又恢复至35℃左右，因此，这种升温幅度不会对中枢神经系统造成损害。在热化疗过程中，患者心率的变化几乎与体温变化是同步的，并且在热化疗结束后也能很快恢复正常。由于温热化疗导致腹腔脏器血管床的广泛扩张，血液滞留在外周毛细血管网内，造成全身血容量相对不足，回心血量减少，心脏前负荷降低，使得MAP也出现明显下降，同时引起心率反应性的增快以维持动脉压。由于腹腔内灌注了大量液体，导致膈肌上抬，下腔静脉受压，CVP在灌注30 min时出现显著上升，后随着外周血管的扩张，回心血量不足，患者CVP又恢复至灌注前水平，所以，在灌注开始后应逐渐加快补液速度以增加血容量，维持动脉压。本研究显示，热化疗过程中循环生理虽然有变化，但影响时间较为短暂，术后30 min即可恢复，未增加心衰的发生率(两组患者术后心衰的发生率无统计学差异)。另外，热化疗过程中患者SaO2一直维持在99%左右，说明其对全麻下气管插管呼吸支持状态下的呼吸生理影响不大。

3.2 IPHC对血常规、肝肾功能的影响 有报道称IPHC对骨髓有抑制作用［5］，但本研究结果为热化疗组无明显的骨髓抑制作用(患者术前1天、术后3天及两组间的RBC、WBC、PLT 对比均 P ＞0.05)，这可能与热化疗的药物选择有关。以往的热化疗研究多使用顺铂，本研究使用的奥沙利铂的骨髓抑制作用比顺铂弱。另外，腹腔化疗的血药浓度较静脉化疗低，这减轻了其血液毒性。ALT、TBIL术前术后相比及两组间对比也未见明显差别(均P＞0.05)，与Daly等［6］的动物研究结果一致。IPHC组患者术后淋巴细胞较术前上升，术后两组相比也有统计学差异(P＜0.05)，此与系统化疗抑制患者的免疫功能相悖，检索文献发现，舒榕等［7］利用流式细胞术检测单纯化疗或联合应用热疗对结肠癌患者血液中T细胞亚群比率的影响，也得出热化疗有助于提高结肠癌患者的特异性细胞免疫功能的结论。本研究中两组患者术后Scr、BUN均升高，且IPHC组高于对照组(P＜0.05)，显示热化疗对肾功能的损害较为明显。原因可能为:(1)温热效应导致的外周毛细血管网扩张、血容量相对不足造成肾脏灌注不足;(2)腹内压升高压迫肾血管和输尿管使肾脏供血不足后负荷升高。但是，本研究所有肾衰病例均在术后3个月内恢复正常。因此可认为IPHC对肾功能的影响主要是功能性而非器质性的。

3.3 IPHC对术后并发症的影响 有文献报道IPHC最主要的并发症是吻合口漏和肠穿孔，发生率高达11%［8］。而本研究结果显示，IPHC组吻合口瘘的发生率为2.6%，对照组为1.8%，IPHC组稍高于对照组，但差异无统计学意义(P＞0.05)。所有吻合口瘘的病例均经保守治疗而愈。并且，IPHC对吻合口出血、吻合口狭窄等吻合口并发症影响也无显著影响。Daly等［6］研究发现温热灌注可造成伤口边缘明显炎性细胞浸润，纤维素和肌层增厚，温热组术后的肠段抗拉力的增高明显高于对照组，因此认为温热灌注不会对吻合口愈合造成不良影响，这与本研究结果一致。IPHC对患者伤口液化或感染以及腹腔感染呈现正面的影响，其原因可能与大量温热盐水起冲洗作用及化疗药物的杀菌作用使伤口感染率下降有关。值得一提的是，在热化疗过程中术者应该置入一手在腹腔内进行搅拌，这可使积血、腹腔污染物及游离癌细胞得到充分清除。

综上所述，采用腹腔灌注热化疗仪和奥沙利铂+5-Fu对进展期胃肠道肿瘤行术中持续腹腔灌注热化疗，对患者循环生理和肾功能有一定的影响，但均在可控范围内;还可减少伤口及腹腔感染发生率，不增加其他术后并发症。只要术中、术后加强对患者的监护及积极对症治疗，IPHC是安全可行的。

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［3］ Maggiori L，Elias D.Curative treatment of colorectal peritoneal carcinomatosis:current status and future trends［J］.Eur J Surg Oncol，2010，36(7):599-603.

［4］ Chua TC，Yan TD，Saxena A，et al.Should the treatment of peritoneal carcinomatosis by cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy still be regarded as a highly morbid procedure?:a systematic review of morbidity and mortality［J］.Annals of Surg，2009，249(6):900-907.

［5］ 付涛，刘宝华.腹腔温热灌注化疗的安全性实验研究［J］.第三军医大学学报，2005，27(3):223-226.

［6］ Daly JM，Kemeny N，Sigurdson E，et al.Regional infusion for colorectal hepatic metastases.A randomized trial comparing the hepatic artery with the portal vein［J］.Arch Surg，1987，122(11):1273-1277.

［7］ 舒榕，王强.热化疗对结肠癌患者细胞免疫功能的影响［J］.内科急危重症杂志，2009，15(5):262-264.

［8］ Kusamura S，Younan R，Baratti D，et al.Cytoreductive surgery followed by intraperitoneal hyperthermic perfusion:analysis of morbidity and mortality in 209 peritoneal surface malignancies treated with closed abdomen technique［J］.Cancer，2006，106(5):1144-1153.