高三尖杉酯碱联合全反式维甲酸治疗老年急性早幼粒细胞白血病的疗效

郭子文 许晓军 周云香 林淑华 (中山市人民医院血液内科，广东 中山 528400)

急性早幼粒细胞白血病(APL)属于造血系统的一种恶性程度较高的疾病，其发病特点为造血系统中的肿瘤细胞无限制的增生，影响了正常血细胞的制造〔1〕。目前的研究表明〔2〕，诱导分化治疗APL有较好的疗效。其中全反式维甲酸(ATRA)是目前临床上常用的诱导分化药物〔3〕。体外的研究表明〔4〕，ATRA能够诱导白血病细胞株以及APL原代细胞分化。高三尖杉酯碱(HHT)属于细胞毒性药物，目前在APL的治疗中亦有较多的使用〔5〕。本研究对HHT联合ATRA治疗老年APL的疗效以及生存率进行分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料 观察组48例老年APL病例均选取自我院2000年1月至2009年1月，均为初治患者，其中男23例，女25例，年龄60～76〔平均(67.2±4.1)〕岁。对照组45例老年APL病例，男22例，女23例，年龄61～78〔平均(67.7±4.3)〕岁。两组患者性别、年龄等一般情况比较差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。所有患者入院后均经细胞化学染色检查确诊为APL。患者的白细胞(WBC)、血小板(PLT)以及血红蛋白(Hb)进行统计，WBC在(0.3～149.5)×109/L之间，平均17.5×109/L;PLT在(4.0～203)×109/L之间，平均29.5×109/L;Hb在31～134 g/L之间，平均73.5 g/L。根据患者静脉血中的WBC以及PLT计数进行分组，可分为低危、中危、高危组。低危组:WBC＜10×109/L，PLT＞40×109/L;中危组:WBC＜10×109/L，PLT≤40×109/L;高危组:WBC≥10×109/L。

1.2 治疗方法 观察组:根据患者的WBC进行药物的选择，对于WBC＜4×109/L者，首先予ATRA口服，剂量一般为30～60 mg/d，每日分2～3次进服，当治疗后患者的WBC出现一定程度的上升，达到(4～10)×109/L时，在ATRA的基础上加用HHT静脉滴注，剂量一般为1～2 mg/d。治疗期间密切关注血常规，如果WBC＜5×109/L时，立即停止HHT静注。对照组:每次口服10 mg ATRA，根据患者耐受性决定用药次数，一般每日2～3次。另外，治疗期间观察患者的肝功能，一般认为〔6〕，早期给予保肝类药物，可以防止肝功能出现显著异常〔6〕。治疗过程中出现Hb严重下降，并有明显出血倾向者，可酌情输入浓缩红细胞。经过治疗，对于已经达到完全缓解(CR)的患者进行常规的巩固维持化疗。化疗方案可根据实际情况进行选取，常用的方案有:(1)吡喃阿霉素加阿糖胞苷;(2)三尖杉酯碱加阿糖胞苷。在巩固维持化疗期间，患者均继续服用ATRA。

1.3 CR疗效评判标准 (1)临床无贫血、出血、感染及白血病细胞浸润表现。(2)外周血中性粒细胞绝对值≥1.5×109/L，WBC正常，分类无幼稚细胞，PLT≥100×109/L。(3)骨髓象原始细胞加早幼阶段细胞(或幼稚细胞)≤5%，红细胞系统及巨核细胞系正常。

1.4 统计学方法 应用SPSS13.0软件进行分析，计数资料比较采用χ2检验;计量资料用±s表示，组间比较采用t检验。

2 结果

2.1 两组疗效分析 观察组48例老年APL患者，有39例(81.25%)获得 CR;诱导期内治疗失败 9例，死亡率为18.75%。对照组45例老年APL患者，有29例(64.44%)获得CR;诱导期内治疗失败16例，死亡率为35.56%。观察组CR率明显高于对照组(P＜0.05)。见表1。

对观察组39例CR患者进行了为期3年的随访，发现有3例死于维持治疗阶段，患者的3年生存率为75%。

表1 治疗后一般情况分析〔n(%)〕

2.2 毒副作用 48例观察组患者中，有44例出现不同程度的WBC增高;31例出现不同程度的肝功能异常;42例出现皮肤干燥等情况;14例出现恶心呕吐;8例出现肺部感染;2例出现持续性头疼。经对症处理后，上述毒副反应均有一定好转。

3 讨论

目前老年APL的发病率呈现出上升的趋势，与较年纪较小的患者相比，老年人生理功能发生了明显的衰退，机体的耐受能力较差，在使用常规治疗时，患者常常因为不能耐受化疗方案而出现死亡〔7〕。因此，临床上，如何提高老年APL患者的CR率以及延长患者的生存率就成为研究的重点〔8〕。ATRA是目前临床上最常使用的治疗APL的有效药物，改变了以前治疗有效率低、患者早期死亡率高等情况〔9〕。但随着临床应用不断增多，发现ATRA在治疗中亦存在明显的毒副作用。有研究表明〔10〕，肝功能异常、血栓的发生、维甲酸综合征、消化道反应以及全身酸痛等是ATRA应用中主要出现的毒副反应。因此，如何在维持ATRA疗效的基础上尽量减少各类毒副反应出现就成为临床用药的新思考。HHT是我国学者从三尖杉属植物中分离、提取的治疗白血病的药物，属于细胞毒药物，经较多的文献研究证明〔11〕，其能够有效杀伤免疫细胞，并对各个增殖周期的癌细胞均有显著的抑制作用。目前，对于HHT的毒副反应的报道较少，加上其价格较低，在我国的应用逐渐增多。近年来，有关ATRA以及HHT联合应用治疗APL的报道逐渐增多，发现两者联合使用，不但能够保持ATRA治疗APL具有的较高CR，而且HHT的使用，相对降低了ATRA的临床剂量，一定程度上可以降低ATRA治疗中容易出现的毒副作用〔12〕。ARTA与HHT联合应用具有以下几个方面的优势〔13〕:(1)病人的耐受能力较好，特别对于老年APL患者，大多数均能坚持治疗;(2)提高CR的周期，减少APL的复发;(3)治疗的平均时间短、费用低，大多数患者均能够承受;(4)治疗中患者的疼痛较少，可以明显提高患者的生活质量。本研究结果说明ATRA与HHT联合用药可靠、安全。

综上所述，ATRA与HHT联合用药治疗老年APL疗效确切，CR高，诱导期间死亡率低，不良反应轻微，值得临床应用与进一步研究。

1 袁 烨，李 巍，林 冬，等.高三尖杉酯碱联合全反式维甲酸治疗急性早幼粒细胞白血病的临床研究〔J〕.中华血液学杂志，2011;32(11):752-7.

2 宋 奎，许晓军，黄贵年，等.全反式维甲酸联合高三尖杉酯碱治疗急性早幼粒细胞白血病的临床研究〔J〕.实用临床医药杂志，2011;15(1):46-9.

3 杨绍灵，凌如芳，许志金，等.全反式维甲酸、三氧化二砷联合化疗治疗初治急性早幼粒细胞白血病的临床观察〔J〕.疑难病杂志，2010;9(3):194-6.

4 刘 艳，赵洪国.ATRA、ATO联合小剂量HHT治疗急性早幼粒细胞白血病疗效观察〔J〕.山东医药，2011;51(19):75-6.

5 吴 凡，夏瑞祥.急性早幼粒细胞白血病49例临床疗效分析〔J〕.安徽医学，2009;30(6):621-4.

6 李 勤，顾美菊，欧英贤，等.三氧化二砷联合小剂量高三尖杉酯碱治疗急性早幼粒细胞白血病疗效观察〔J〕.临床血液学杂志，2009;22(4):383-5.

7 耿英华，杨艳丽，周黎黎，等.不同诱导缓解方案治疗急性早幼粒细胞白血病的疗效分析〔J〕.蚌埠医学院学报，2012;37(7):817-8，821.

8 林武强，郑合勇.全反式维甲酸、三氧化二砷联合高三尖杉酯碱化疗治疗急性早幼粒细胞白血病临床分析〔J〕.中国实用医药，2009;4(24):153-4.

9 Dai CW，Zhang GS，Shen JK，et al.Use of all-trans retinoic acid in combination with arsenic trioxide for remission induction in patients with newly diagnosed acute promyelocytic leukemia and for consolidation/maintenance in CR patients〔J〕.Acta Haematol，2009;121(1):1-8.

10 Serefhanoglu S，Buyukasik Y，Goker H，et al.Clinical features and outcomes of 49 Turkish patients with acute promyelocytic leukemia who received ATRA and anthracyclines(PETHEMA protocol)therapy〔J〕.Leuk Res，2010;34(12):317-9.

11 刘凯奇，魏 辉，王慧君，等.高三尖杉酯碱与柔红霉素在急性白血病治疗中对心脏毒性的影响〔J〕.实用临床医药杂志，2012;16(3):10-2，17.

12 黄贵年，林东军，许晓军，等.急性早幼粒细胞性白血病患者全反式维甲酸治疗相关分化综合征〔J〕.广东医学，2011;32(9):1129-31.

13 古学奎，杨洪涌，李文晞，等.全反式维甲酸、三氧化二砷联合HAE方案序贯治疗急性早幼粒细胞性白血病〔J〕.广东医学，2010;31(13):1740-1.