替罗非班对糖尿病合并ST段抬高型急性心肌梗死患者经皮冠状动脉介入术后B型脑钠肽水平及心功能的影响

胡雅光 张会久 张 志 邱 月 (辽宁医学院附属第三医院心内科，辽宁 锦州 121000)

急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)严重危害人类的健康，急诊经皮冠状动脉介入术(PCI)治疗能够迅速开通梗死相关动脉(IRA)，已成为挽救缺血心肌、保护心功能、改善预后的主要治疗措施〔1，2〕。临床实践表明直接PCI术后并不能完全挽救缺血心肌，即使及时开通IRA，获得心肌溶栓试验(TIMI)血流3级，还是会发生无复流现象，出现心肌灌注不良，导致左室重构及左心功能不全发生〔2〕。糖尿病(DM)合并STEMI患者血小板体积增大，黏附性、聚集性增强，加重微血管栓塞。替罗非班通过阻断纤维蛋白原与糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受体结合，抑制血小板聚集最后通路，能够改善PCI术后冠脉血流及心功能。本研究主要探讨替罗非班对DM合并STEMI患者PCI术后血浆B型脑钠肽(BNP)及心功能的影响。

1 资料与方法

1.1 对象 2009年6月至2012年6月就诊于辽宁医学院附属第三医院心血管内科临床初次诊断为STEMI、既往有DM病史且行直接PCI治疗的患者155例，其中符合入组标准并知情同意者115例(74.19%)。入选标准:①年龄60～75岁;②持续不缓解的胸痛≥30 min，含化硝酸甘油无效;③心电图或心肌酶学诊断为AMI;④首次AMI发病;⑤AMI发病时间≤12 h;⑥造影后证实IRA前向血流TIMI 0级，并行PCI治疗;⑦理解并签署知情同意书。排除标准:①活动性出血;②血液系统疾病;③脑出血或蛛网膜下腔出血史;④1年内有手术、创伤史;⑤颅内肿瘤、动静脉畸形、动脉瘤、主动脉夹层;⑥严重肝、肾功能不全;⑦收缩压≥180 mmHg和(或)舒张压≥110 mmHg者。采用随机数字表法分为替罗非组(n=56)和对照组(n=59)。两组患者的基础临床情况具有均衡可比性(见表1)。

1.2 治疗方法 两组患者术前均口服阿司匹林肠溶片300 mg、氯吡格雷300 mg，静脉推注肝素100 μg/kg。替罗非班组患者诊断后即刻给予替罗非班氯化钠注射液(欣维宁，武汉远大制药集团公司生产)10 μg/kg于3 min内推注完毕，继而以0.15 μg·kg-1·min-1由微量泵持续泵入48 h;对照组术前及术中均不应用替罗非班。急诊PCI只干预IRA。两组患者术后均每隔12 h皮下注射1次低分子肝素1 mg/kg，持续7 d;术后均长期口服阿司匹林肠溶片100 mg/d、氯吡格雷75 mg/d;根据病情长期服用他汀类调脂药物、β-受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂等二级预防药物。

1.3 观察指标及检测方法

1.3.1 术后再灌注指标及检测方法 观察指标:术后TIMI血流、校正TIMI帧数、ST段抬高总和回落百分比(sumSTR)及术中无复流发生率、血清肌酸激酶同工酶(CK-MB)峰值及峰值时间。sumSTR为术前与术后2 h心电图上相关导联ST段抬高总和差值除以术前ST段抬高总和，sumSTR＞70%为ST段完全回落，30% ＜sumSTR＜70%为ST段部分回落，sumSTR＜30%为ST段无回落。CK-MB测定:所有患者于肘静脉取血检测，第1天每2 h抽血一次，第2～3天每12 h抽血一次，离心5 min(3 000 r/min)后，分离血清，采用电化学发光法，应用雅培公司生产的雅培全自动免疫发光分析仪i1000及配套的CK-MB试剂盒，严格按照试剂盒说明书进行操作，正常参考值范围:0～6.0 ng/ml。

1.3.2 血浆BNP浓度测定 两组患者均于入院时、PCI术后7、30 d于肘静脉采血3 ml，加入乙二胺四乙酸二钠抗凝管，离心(3 000 r/min)5 min后，分离血浆，采用电化学发光法，应用雅培公司生产的雅培全自动免疫发光分析仪i1000及配套BNP试剂盒，严格按照试剂盒说明书进行操作，正常参考范围100～300 pg/ml。

1.3.3 心脏多普勒彩超观察指标 术后7、30 d观察左室射血分数(LVEF)、左室舒张末期内径(LVEDD)、左室收缩末期内径(LVESD)变化。

1.3.4 电话及门诊随访 观察患者术后30 d主要心脏不良事件(MACE)(心绞痛、心肌梗死、心力衰竭、死亡)发生率及出血发生率(皮肤黏膜出血如口腔黏膜出血、穿刺点出血，内脏出血如胃肠道出血、肉眼血尿、心包积血、咯血、脑出血等)。

2 结果

2.1 两组术后再灌注指标比较 两组患者IRA开通后TIMI 3级血流率比较差异无统计学意义(P＞0.05);术后校正TIMI帧数、2 h sumSTR、术中无复流发生率、CK-MB峰值及峰值时间比较差异均有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

2.2 两组血浆BNP浓度比较 两组患者入院即刻血浆BNP浓度差异无统计学意义(P＞0.05);替罗非班组治疗7、30 d后，血浆BNP低于对照组(P＜0.05)。见表3。

表1 两组患者的一般资料(±s)

表1 两组患者的一般资料(±s)

参数 替罗非班组(n=56)对照组(n=59)32/24 37/22年龄(岁) 62.34±7.43 61.84±7.89高血压(n) 39 41入院时血糖(mmol/L) 8.94±3.56 10.79±3.61高胆固醇血症(n) 41 43吸烟史(n) 26 28发病至PCI时间(h) 7.36±2.42 7.57±2.89梗死相关动脉〔n(%)〕前降支 33(59.63) 35(59.87)回旋支 6(10.71) 10(16.43)右冠状动脉 17(29.66) 14(23.70)性别(男/女)

表2 两组患者再灌注指标比较

2.3 两组 LVEF、LVEDD、LVESD比较 替罗非班组术后7、30 d LVEF高于对照组(P＜0.05)，LVEDD、LVESD低于对照组(P＜0.05)。见表4。

2.4 术后30 d MACE及出血发生率 替罗非班组术后30 d MACE发生率为14.29%(8/56)，低于对照组33.90%(20/59)(P＜0.05)。两组患者30 d内均无脑出血、心包积血、严重胃肠道出血等大量出血。替罗非班组皮下出血及血肿2例，牙龈出血3例，出血性不良反应发生率为8.93%(5/56);对照组皮下出血及血肿1例，牙龈出血1例，出血性不良反应发生率为3.33%(2/59)，两组出血性不良反应发生率差异无统计学意义(P＞0.05)。

表3 两组患者治疗前、后血浆BNP浓度比较(± s，pg/ml)

表3 两组患者治疗前、后血浆BNP浓度比较(± s，pg/ml)

与对照组比较:1)P＜0.05，2)P＜0.01

组别 n 治疗前 治疗后7 d 治疗后30 d替罗非班组 56 584.34±98.35 248.58±76.491)182.46±45.622)对照组59 576.97±95.67 300.36±88.85 239.94±50.21

表4 两组患者术后LVEF、LVEDD、LVESD的比较

3 讨论

STEMI患者是在冠状动脉粥样硬化斑块破裂基础上继发血栓形成，导致冠状动脉血流急剧减少和中断，使相应供血区域心肌缺血坏死。其治疗的关键是冠状动脉血运再通，恢复缺血心肌血供。研究表明，DM患者具有以下病理特征:①血小板平均体积及血小板分布宽度升高，其表面的GPⅡb/Ⅲa受体密度增加，从而使血小板活性增强，黏附性、聚集性增加，使血液处于高凝状态，易于形成血栓〔3〕;②DM患者存在血管内皮功能障碍，导致内皮的抗凝功能降低〔4〕;③DM患者存在氧化应激过度及炎症反应，易致冠状动脉痉挛及血栓形成〔5〕。由于DM患者具有以上病理特征，使得DM合并STEMI患者PCI术后疗效大打折扣。大量循证医学证据表明血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂可以改善AMI患者PCI术后的冠状动脉血流及心肌灌注，保护心功能，改善预后〔6，7〕。关于其对DM合并STEMI患者PCI术后心肌灌注、血浆BNP及心功能的影响目前少有报道。

本研究结果提示替罗非班能够改善DM合并STEMI患者PCI术后心肌灌注及冠状动脉血流，降低患者血浆BNP水平，改善心功能。且术后30 d主要心脏不良事件低，提示DM合并STEMI患者PCI术及时应用替罗非班安全有效。

替罗非班改善DM合并STEMI患者冠脉血流及心肌灌注，降低血浆BNP水平，改善心功能，减少MACE发生的机制可能涉及以下几个方面:(1)替罗非班作为血小板膜糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂，通过精氨酸-甘氨酸-门冬氨酸序列占据GPⅡb/Ⅲa受体，从而阻断纤维蛋白原受体与血小板膜糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受体结合，抑制血小板聚集的最后通路，从发挥抗血小板聚集作用，进而发挥更强大的抗血栓作用;(2)PCI术会损伤血管内皮细胞，导致多种炎症介质的释放，且DM合并STEMI患者本身血管内皮功能受损，替罗非班可减少多种炎症介质的表达，同时降低与PCI术后再狭窄有关的因子血清基质金属蛋白酶2表达〔8〕;(3)血小板激活过程中释放大量炎症介质和缩血管物质，加重IRA的炎症反应及痉挛收缩，易使血小板黏附、聚集，易于形成血栓，替罗非班能够抑制炎症介质的释放及各种刺激诱发的血小板聚集〔2〕，从而改善冠脉血流及心肌灌注。

综上所述，替罗非班可改善DM合并STEMI患者PCI术后冠状动脉血流及心肌灌注水平，保护心功能，降低MACE发生率，改善预后，且不增加出血性不良反应发生率，在临床应用中安全有效，可以推广。本实验收集病例样本较少，观察时间较短，仍需大样本临床试验及更长时间观察进一步深入研究。

1 Keeley EC，Boura JA，Grines CL.Primary angioplasty versus intravenous thrombolytic therapy for acute myocardial infarction:a quantitative review of 23 randomized trials〔J〕.Lancet，2003;361(9351):13.

2 Uyarel H，Uzunlar B，Unal DS，et al.Effect of tirofiban therapy on ST segment resolution and clinical outcomes in patients with ST segment elevated acute myocardial infarction udergoing primary angioplasty〔J〕.Cardiology，2006;105(3):168-75.

3 张庆华，闫 华，赵国玉，等.替罗非班对糖尿病合并ST段抬高急性心肌梗死PCI术后心肌灌注的影响〔J〕.中国老年学杂志，2011;31(22):4354-5.

4 胡大一，王长华，许玉韵.糖尿病与心血管疾病〔M〕.北京:人民军医出版社，2005:169-77.

5 彭晓韧，赵艳芳，邹大进，等.糖尿病在急性心肌梗死危险评估中地位的探讨〔J〕.中国危重病急救医学，2011;23(6):322-8.

6 Stone GW，Grines CL，Cox DA，et al.Comparision of angioplasty with stenting，with or without abciximab，in acute myocardial infarction〔J〕.N Eng J Med，2002;346:957-66.

7 高 海，段晓春，李 南.替罗非班对急性心肌梗死行直接冠状动脉介入治疗患者血浆B型脑钠肽及心功能的影响〔J〕.中国全科医学，2012;15(20):618-21.

8 陈小节，赵利华，杨 闯.国产盐酸替罗非班(欣维宁)对冠心病患者支架植入术后血清基质金属蛋白酶2(MMP2)的影响〔J〕.中国急救医学，2008;28(4):297-9.