选择性COX-2抑制剂在髋关节置换术围术期镇痛中的应用

张金山 李毅中(晋江市医院骨科，福建 晋江 362200)

积极的围术期镇痛可以减少患者术后应激反应，防止患者焦虑烦躁，促进组织创伤后修复;有利于患者早期下床活动，降低下肢静脉血栓形成和肺栓塞的发生，降低心血管系统并发症、肺不张、肺部感染，促进功能锻炼，加快康复，减短住院时间，减少医疗费用及提高生活质量〔1〕。自控式静脉镇痛泵是近年来最常用于术后镇痛的一种可由患者自行控制的镇痛装置，通常选用的镇痛药为芬太尼或吗啡等麻醉剂，其镇痛处方常由麻醉医师凭经验而定，药物副作用较多〔2〕。目前，国内外许多学者探讨选择性环氧合酶(COX)-2抑制剂作为辅助用药以增加阿片类药物的镇痛作用。本研究应用塞来昔布超前镇痛及帕瑞昔布钠术后镇痛作为髋关节置换术患者围术期的镇痛，观察镇痛效果。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2009年9月至2011年2月，收集我院骨科择期行髋关节置换术的患者96例。均排除患有老年痴呆症、意识不清及心脏手术的患者;无磺胺、吗啡、消炎止痛药过敏史或禁忌证;无胃和十二指肠溃疡病史;无酒精及毒品依赖综合征;非孕妇;术前肝、肾功能检查正常，无凝血功能异常，术前2 w内均未服用非甾体类抗炎药物(NSAID)和免疫抑制剂。随机分为实验组及对照组。实验组48例，男22例，女26例，年龄38～70岁，平均(60.2±8.1)岁;平均体重(60.1±2.2)kg;疾病种类:发育性髋脱位继发骨性关节炎10例，股骨颈骨折26例，股骨头缺血坏死12例。对照组48例，男20例，女28例，年龄30～71岁，平均(59.4±9.9)岁;平均体重(59.7±2.6)kg;疾病种类:发育性髋脱位继发髋关节骨性关节炎6例，类风湿性髋关节炎6例，股骨颈骨折28例，股骨头缺血坏死8例。手术方式:两组均为人工全髋关节置换术。手术时间:实验组(88±20.1)min，对照组(86±23.4)min。两组性别、年龄、体重及手术时间的差异无统计学意义(P＞0.05)。

1.2 用药方法 术中均使用腰麻+连续硬膜外麻醉;麻醉过程中严格禁止使用NSAIDs。实验组在术前2 h口服塞来昔布400 mg，术后即刻肌注帕瑞昔布钠40 mg，以后每隔12 h注射1次，共6次。对照组术后使用自控式静脉镇痛泵镇痛，镇痛药物配方为芬太尼20～30 μg/kg加格拉司琼6 mg，以生理盐水稀释至100 ml，标准流量2.0 ml/h，自给液剂量0.5 ml/次，自控给液间隔时间15 min。

1.3 指标检测 ELISA法测定血清中COX-2水平和前列腺素E2(PGE2)水平。采用视觉模拟评分法(VAS)，分别记录两组术后8、24、48、72 h的手术切口疼痛评分。记录两组术中出血量、术后48 h切口引流量、术后加用氨酚羟考酮片的数量及药物不良反应。

1.4 统计学方法 应用SPSS17.0软件进行处理。计量数据以±s表示，同组内不同时点比较用单因素方差分析，两组间相同时点的比较用组间配对t检验。计数资料用χ2检验。

2 结果

2.1 两组术后VAS评分比较 实验组与对照组的VAS评分在术后8、24、48 h比较均有显著性差异(P＜0.05)。见表1。

表1 两组术后手术切口疼痛VAS评分(± s，n=48)

表1 两组术后手术切口疼痛VAS评分(± s，n=48)

与对照组比较:1)P＜0.05

组别 术后8 h 术后24 h 术后48 h 术后72 h实验组 4.26±1.451)3.88±1.871)2.52±0.861)1.78±1.26对照组5.70±1.36 5.23±1.41 3.25±1.01 1.84±1.25

2.2 两组术前、前后COX-2水平比较 见表2。实验组与对照组术前血清COX-2浓度比较差异无统计学意义(P＞0.05)。实验组术后即刻血清COX-2浓度下降，但与术前对比无统计学差异(P＞0.05);术后48 h血清COX-2浓度下降，且与术后即刻血清COX-2浓度对比有统计学差异(P＜0.01)。对照组术后即刻血清COX-2浓度升高，但与术前对比无统计学差异(P＞0.05);术后48 h血清COX-2浓度较术后即刻下降，但无统计学差异(P＞0.05)。术后48 h实验组与对照组的血清COX-2浓度对比有统计学差异(P＜0.01)。

2.3 两组术前、术后PEG2水平比较 实验组与对照组术前血清PGE2水平比较差异无统计学意义(P＞0.05)。实验组术后即刻血清PGE2浓度下降，但与术前对比无统计学差异(P＞0.05);术后48 h血清PGE2浓度下降，且与术后即刻对比有统计学差异(P＜0.01)。对照组术后即刻血清PGE2浓度升高，且与术前对比有统计学差异(P＜0.05);术后48 h血清PGE2浓度较术后即刻下降(P＜0.01)。实验组与对照组术后即刻、术后48 h血清PGE2浓度对比差异显著(P＜0.01)。见表3。

表2 两组术前、术后血清COX-2浓度变化(ng/ml，±s)

表2 两组术前、术后血清COX-2浓度变化(ng/ml，±s)

与本组术前、术后即刻比较:1)P＜0.01;与对照组比较:2)P＜0.01

组别 n 术前 术后即刻 术后48 h实验组 48 118.61±86.72 112.56±80.40 66.13±52.561)2)对照组48 112.39±73.69 118.22±71.10 102.42±67.09

表3 两组术前、术后血清PGE2浓度变化(pg/ml，±s)

表3 两组术前、术后血清PGE2浓度变化(pg/ml，±s)

与术前比较:1)P＜0.05，2)P＜0.01;与本组术后即刻比较:3)P＜0.01;与实验组比较:4)P＜0.01

组别 n 术前 术后即刻 术后48 h实验组 48 405.83±172.90 352.08±144.80 263.15±133.292)3)对照组 48 403.31±113.59 526.22±209.961)4)362.48±173.683)4)

2.4 两组术中出血量及术后48 h切口引流比较 实验组与对照组术中出血量及术后48 h切口引流量对比差异均无统计学意义(P＞0.05)。见表4。

表4 两组术中出血量及术后48 h切口引流量比较(ml，±s)

表4 两组术中出血量及术后48 h切口引流量比较(ml，±s)

组别 n 术中出血量 术后48 h 切口引流量实验组48 660.6±187.5 150.2±62.3对照组48 675.7±166.4 154.9±65.1

2.5 两组药物不良反应发生率比较 实验组药物不良反应发生率为16.7%(8/48);而对照组药物不良反应发生率为20.8%(10/48)。见表5。

表5 两组药物不良反应的比较(n)

3 讨论

已经证实塞来昔布可进入脑脊液，其浓度足以抑制COX-2的活性，进而抑制痛觉过敏，提高痛阈，具有中枢性抗疼痛超敏作用〔3，4〕。已有报道证实外固定支架骨节段转移术中患者采用塞来昔布进行超前镇痛，除具有较强的镇痛作用外，还可抑制组织炎症反应，减少术后24 h致痛物质PGE2的释放〔5〕。也有报道脊柱手术患者在术前口服塞来昔布、术后肌注帕瑞昔布钠，镇痛效果优于自控式静脉镇痛泵;围术期应用上述药物能显著抑制PGE2与COX-2的释放〔6〕。然而，本研究结果实验组与对照组术后即刻血清PGE2浓度对比差异显著。术后即刻仍是塞来昔布的最高血药浓度，因而其抑制COX-2活性的作用最强，进而抑制血清PGE2的作用最强，况且剂量又达到400 mg，从而出现实验组与对照组术后即刻血清PGE2浓度对比有统计学差异。这种在给药时间上的不同、给药剂量上的差别得出了术后即刻出现致痛物质PGE2释放减少的研究结果。然而，得出不同的研究结果恰是本研究的重要结论之一，这对今后临床医师超前镇痛用药提供一种参考。但是，本研究实验组与对照组术后即刻血清COX-2浓度对比并无统计学差异，这是由于术后即刻组织炎症反应较少，实验组术前2 h应用塞来昔布主要用于抑制COX-2的活性而并不是主要用于抑制组织炎症反应来减少机体COX-2的表达，因而血清COX-2浓度变化较小。本研究又证实在髋关节置换术前2 h口服塞来昔布400 mg进行超前镇痛，术后切口疼痛明显减轻。

帕瑞昔布钠是一种注射剂型选择性COX-2抑制剂，具有较强的镇痛作用。帕瑞昔布已被广泛用于口腔科、骨科、关节外科和妇科术后急性疼痛的镇痛〔7，8〕。对全髋关节置换术后患者静脉注射帕瑞昔布钠40 mg，24 h内可以显著减少静脉镇痛泵吗啡用量38.8%;对综合骨科患者术后第一日每12 h静脉注射帕瑞昔布钠40 mg，能够使术后患者自控式静脉镇痛泵吗啡的用量减少46.1%〔9，10〕。已有研究报道脊柱手术术后肌注帕瑞昔布钠，镇痛效果优于自控式静脉镇痛泵〔6〕。本研究提示髋关节置换术的患者术后应用帕瑞昔布钠进行镇痛，其镇痛效果优于自控式静脉镇痛泵。以往的文献报道均是将帕瑞昔布钠作为围术期镇痛的辅助性、联合性用药，主要用于减少吗啡及阿片类药物用量，降低麻醉用药的不良反应;而本研究将其单独作为术后镇痛主要用药并且镇痛效果优于自控式静脉镇痛泵，这是本研究的另一重要结论。本研究将帕瑞昔布钠作为髋关节置换术后镇痛用药能够获得良好的镇痛效果，可能与术前2 h口服塞来昔布400 mg进行超前镇痛有关。

本研究实验组术后48 h仍有6例患者出现中度疼痛，这些患者均为发育性髋关节脱位继发骨性关节炎并且都是高脱患者，病史长，术后镇痛效果欠佳可能与术中将髋关节置于真臼位置而出现术后髋关节周围软组织牵张力较大有关。

但是，在本研究中两组各有8例术后需要使用氨酚羟考酮辅助镇痛。这恰恰说明不管是采用选择性COX-2抑制剂还是采用自控式静脉镇痛泵进行围术期镇痛，在单一的药物不可能达到的充分镇痛，应该采取联合镇痛方案、多模式互补方法治疗疼痛。实验组中术后72 h仍有6例中度疼痛的患者，然而这些患者在术后72 h的镇痛必须改为其他镇痛药，因为帕瑞昔布钠的使用说明书上明确表明应用该药疗程不能超过3 d，目前也尚无文献报道其在使用上可以超过3 d的用药经验。这是该药的一个缺点，也是术后需要长期镇痛的患者临床医师不愿使用该药的原因之一。

本研究能够客观地说明选择性COX-2抑制剂帕瑞昔布钠能显著抑制继发阶段手术创伤引起的炎症介质PGE2的释放及与疼痛有关的酶COX-2的释放，特别是炎症介质PGE2的释放，使手术后继发阶段的疼痛与炎症刺激明显减弱。

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2 Wheeler M，Oderda GM，Ashburm MA，et al.Adverse events associated with postoperative opioid analgesia:a systematic review〔J〕.J Pain，2002;3(3):159-80.

3 Apfelbaum JL，Chen C，Gan TJ，et al.Postoperative pain experience:results from a national survey suggest postoperative pain continues to be undermanaged〔J〕.Anesth Analg，2003;97(2):534-40.

4 Buvanendran A，Kroin JS，Tuman KJ，et al.Effects of perioperative administration of a selective cyclooxygenase 2 inhibitor on pain management and recovery of function after knee replacement:a randomized controlled trial〔J〕.JAMA，2003;290(8):2411-8.

5 沈 奕，张湘生.塞来昔布在骨节段转移术中的超前镇痛作用研究〔J〕.国际骨科学杂志，2009;30(3):194-6.

6 张金山，李毅中.塞来昔布预先镇痛与帕瑞昔布纳术后镇痛在脊柱手术围术期的应用〔J〕.实用疼痛学杂志，2011;7(5):339-42.

7 Riest G，Peters J，Weiss M，et al.Preventive effects of perioperative parecoxib on post-discectomy pain〔J〕.Br J Anaesth，2008;100(2):256-62.

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10 Malan TP，Marsh G，Hakki SI，et al.Paracoxib sodium，a parenteral cyclooxygenase 2 selective inhibitors，improves morphine analgesia and is opioid-sparing following total hip arthroplasty〔J〕.Anesthesiology，2003;98(4):950-6.