塞来昔布的用药风险与合理用药

王丽伟，罗 艳，刘京伟，裴 丽

(中国人民解放军总医院第一附属医院药剂药理科，北京 100048)

塞来昔布属于昔布类非甾体抗炎药(NSAIDs)，通过特异性地抑制环氧化酶-2(COX-2)阻碍炎性前列腺素产生，发挥镇痛、抗炎、解热作用，其胃肠道不良反应的发生风险明显低于传统NSAIDs，临床常用于骨关节炎、类风湿关节炎、急性疼痛及强直性脊柱炎等的治疗。然而，近年来随着塞来昔布临床的广泛应用，其相关药品不良反应(ADR)报道和合理用药也越来越受到关注。笔者对塞来昔布ADR 和临床应用进行了归纳总结，希望提高临床医药人员对安全合理应用塞来昔布的重视，降低潜在的临床用药风险。

1 不良反应

1.1 胃肠道

在一项对比分析塞来昔布和GCSB-5 治疗膝关节骨关节炎(OA)安全性和有效性的研究中[1]，塞来昔布组ADR 发生率为31.3% ，其中常见胃肠道ADR 占17.2% ;另外，塞来昔布与GCSB-5 的疗效和安全性相当。Conaghan 等[2]在一项疗效评估中发现，采用塞来昔布(100 mg/d)治疗的膝关节疼痛患者中，最常见的ADR 为胃肠道ADR，占15.9%。Essex 等[3]在一项对比评估塞来昔布与萘普生治疗OA 的疗效与耐受性研究中，将586 例患者随机分为两组，塞来昔布组(每日200 mg)和萘普生组(每次500 mg，每日2 次)因胃肠道ADR 停止治疗的发生率分别为4.1%和15.1%，表明塞来昔布较萘普生的胃肠耐受性更好。

1.2 心血管

COX-2 抑制剂有增加心血管不良事件的风险，尤其是心房纤维性颤动(AF)，建议临床使用最低有效剂量，应用疗程尽可能短。塞来昔布可导致患者不良心房重构，诱发房性心律失常，须引起广大医护人员注意[4-7]。在一项回顾性研究[8]中，将1 387 例风湿病患者分为塞来昔布治疗组和非选择性NSAID 治疗组(使用多种NSAIDs)，发现新发高血压发生率塞来昔布组为3.06%，显著高于NSAID 组的1.27% ，而在164 例塞来昔布治疗转为NSAID 治疗的患者中并未表现出此种趋势，表明在风湿性疾病患者中塞来昔布可显著增加新发高血压的发病率。在一项临床疗效评价中[9]，909 例原发性冠心病患者被随机分为4 组，对照组或塞来昔布组通过支架分层[紫杉醇洗脱支架(PES)或佐他莫司洗脱支架(ZES)]塞来昔布组患者给予塞来昔布，每次200 mg，每日2次，治疗3 个月;安全性结果显示，塞来昔布组非致死性心肌梗死和心源性猝死发生率为1.6%，显著高于对照组的0.2%。

1.3 肝损伤

药物性肝损伤在临床较常见，但有关塞来昔布导致胆汁淤积和肝炎的报道较少见。Nayudu 等[10]报道，1 例年轻的西班牙裔女性患者服用塞来昔布后出现胆汁淤积性病变，期间排除了各种干扰因素;停止用药后，肝脏化学指标恢复正常。建议临床医师在选择塞来昔布时，应警惕这种罕见的并发症。

1.4 皮肤

家族性腺瘤性息肉病(FAP)是一种罕见的遗传性疾病，若不进行治疗，FAP 患者有100%发展成终生结直肠癌的风险。Huang等[11]对不低于12 岁的FAP 患者采用塞来昔布治疗，发现皮疹ADR 与塞来昔布治疗有关。

1.5 感染

Sobel 等[12]在对比分析塞来昔布和非选择性非甾体抗炎药(nsNSAIDs)治疗幼儿特发性关节炎的研究中，将274 例2 ～18 岁的患儿随机分为塞来昔布组和nsNSAIDs 组，安全性结果显示，塞来昔布组ADR 发生率为52.9%，其中最常见的为感染。

1.6 其他

在一项探讨塞来昔布治疗中国患者强直性脊柱炎疗效与安全性的研究中[13]，将240 例患者随机分为塞来昔布组(每日200 mg)和双氯芬酸组(每日75 mg)，安全性结果显示，塞来昔布组相关ADR 包括血液和淋巴系统紊乱(0.8% )、胃肠道反应(1.7%)、神经系统反应(0.8%)、皮肤不良反应(0.8%)，均为轻度至中度。在一项疗效评估中，将318 例不低于45 岁的西班牙裔膝关节炎患者随机分为塞来昔布组(每日200 mg)、萘普生组(每次500 mg，每日2 次)和安慰剂组，安全性结果显示，塞来昔布组ADR 包括消化不良(3%)、抑郁症(3%)、腹痛(2%)，一般较轻微，可耐受[14]。

2 临床应用

2.1 临床用药评估

Moore 等[15]在一项对所有剂量塞来昔布和nsNSAIDs 进行用药安全分析中，将51 048 例患者随机分为塞来昔布组、nsNSAIDs组(包括萘普生、布洛芬、双氯芬酸、洛索洛芬和酮洛芬)、安慰剂组、罗非昔布组，结果表明，与nsNSAIDs 相比，塞来昔布具有较低的胃肠道ADR 发病风险。在一项研究中，将189 例健康日本国民随机分为塞来昔布组、洛索洛芬组和安慰剂组，ADR 发生率分别为34.2%，51.3%，21.6%，胃十二指肠溃疡发病率分别为1.4%，27.6%，2.7%[16];结果表明，在2 周的治疗期间，塞来昔布组(每次100 mg，每日2 次)疗效优于洛索洛芬组(每次60 mg，每日3 次)，此外，塞来昔布的耐受性良好，且未观察到大的安全问题。

Schumacher 等[17]将400 例急性痛风性关节炎患者随机分为塞来昔布低剂量组(每次50 mg，每日2 次)、塞来昔布中剂量组(每日400 mg，其中第1 天200 mg，然后连续7 d 给予每次200 mg，每日2 次)、塞来昔布高剂量组(每日800 mg，其中第1 天400 mg，然后连续7 d 给予每次400 mg，每日2 次)、吲哚美辛组(每次50 mg，每日3 次)，结果显示，在治疗的第2 天，中、高剂量塞来昔布组患者的疼痛强度较低剂量塞来昔布组显著改善，与吲哚美辛组效果相当;然而，吲哚美辛组因ADR 终止治疗的发生率为8.8%，高于塞来昔布组的3.0%。

Essex 等[18]对塞来昔布、安慰剂和nsNSAIDs 治疗成人疼痛或炎症安全性进行了分析，发现相比安慰剂，使用塞来昔布治疗出现水肿、高血压、血管性水肿和过敏反应的风险更大，而使用安慰剂时较易出现胃肠道出血不良事件;相比塞来昔布，使用NSAIDs治疗出现胃肠道出血、胃肠道溃疡、水肿、高血压的风险更大。这给临床安全用药提供了参考信息。

2.2 临床用药探究

Sands 等[19]在一项对塞来昔布临床试验数据进行汇总分析的研究中发现，在采用塞来昔布治疗的51 048 例患者中，932 例出现严重出血和贫血不良反应，且相对于其他患者，出现严重出血和贫血不良反应的患者ADR 发生率也较高，主要表现在胃肠道不良反应。此外，在出血患者中，其非胃肠相关的ADR 发生率也较高，主要表现为冠状动脉疾病(1.2% ∶0.3% )，心肌梗死(0.6% ∶0.2%)和肺炎(1.7% ∶0.4%)等;出血患者中，因不良反应退出治疗的发生率普遍较高(16.7% ∶10.4%)。结果表明，较NSAID 引起的胃肠道反应，临床显著贫血/失血可能会导致更严重的不良后遗症。

在一项安全性与疗效研究中，Perroud 等[20]给予晚期乳腺癌患者节律化学治疗(MCT)联合环磷酰胺(每日50 mg)和塞来昔布(每次200 mg，每日2 次)治疗，结果显示，此治疗方案可有效抑制乳腺癌的发展，且不良反应轻微(胃，1 级;血液，1/2 级)，无3 /4级治疗相关毒性。

Aynehchi 等[21]在评估口服塞来昔布在瘦脸手术急性术后疼痛的疗效时，发现术后恶心呕吐仅发生在非塞来昔布组(24%)，表明首选塞来昔布治疗可有效减少瘦脸患者急性术后疼痛和阿片类药物的费用，同时考虑到阿片类药物的ADR，塞来昔布是一种较好的药物治疗选择。在一项疗效与安全性的评价研究中[22]，给予下颌第三磨牙拔出的日本患者塞来昔布400 mg 镇痛5 ～12 h 后，再额外给予塞来昔布200 mg，发现接受额外塞来昔布的治疗组(20.3%)较安慰剂组(31.0%)ADR 发生率低;此外，额外的塞来昔布治疗耐受性良好，可有效减少下颌第三磨牙拔出所引起的疼痛。

3 用药指导

3.1 联合用药

在一项评价吉非替尼联合塞来昔布治疗晚期转移性胃肠道肿瘤疗效的研究中[23]，30 例患者(平均年龄60 岁，原发性大肠癌25 例，胰腺癌3 例，食管癌1 例，或胆囊癌1 例)给予吉非替尼(每日250 mg)和塞来昔布(每次400 mg，每日2 次)联合治疗，ADR 一般轻微，主要包括痤疮、腹泻和恶心，其中3 例患者由于ADR，采取了塞来昔布减量措施。

手足综合征(HFS)是卡培他滨最常见的ADR。一些临床医师认为HFS 是一种炎症，可通过塞来昔布治疗。因此，Zhang 等[24]进行了一项前瞻性随机对照临床试验，研究对象为接受卡培他滨化学治疗为基础的Ⅱ～Ⅲ期大肠癌患者。将患者随机分为卡培他滨组和卡培他滨/塞来昔布组，研究发现，卡培他滨组1 级和2 级HFS 发病率为74.6% ，显著高于卡培他滨/塞来昔布组的14.7%。多变量Cox 相对危险回归分析表明，塞来昔布是影响HFS(≥1 级)发病率的唯一因素，可有效、安全地用于预防卡培他滨所致的HFS 不良反应。

此外，有塞来昔布与华法林联用后因凝血酶原时间延长而导致出血ADR 的报道，因此，联用时需监测抗凝活性。

3.2 合理用药

老年患者用药出现胃肠道ADR 通常多于年轻患者，研究[25]显示，老年关节炎患者(年龄大于65 岁)中，塞来昔布的胃肠道不耐受发生率明显低于萘普生、布洛芬及双氯芬酸，患者较易接收塞来昔布治疗方案。此外，塞来昔布的妊娠安全性分级为妊娠早、中期C 级，妊娠晚期D 级。因此，特殊人群在使用塞来昔布前，应权衡其与其他治疗选择的利弊。根据患者个体的治疗目标，在最短治疗周期使用最低有效剂量，保障患者用药安全。

另外，阿司匹林/ NSAID 敏感的患者对乙酰氨基酚和塞来昔布存在交叉反应，可能诱发不良反应。建议临床医师在转换药物治疗时，应警惕可能的药物交叉反应并考虑通过口服激发试验，确认其耐受性[26]。

4 结语

近年来，随着塞来昔布的广泛应用，各类用药问题也日益出现，其用药风险与用药合理性需引起医药人员的注意。塞来昔布的不良反应涉及胃肠道、心血管、皮肤及感染等，其中肝损伤较为罕见，需引起临床关注。此外，建议临床针对不同人群和临床体征及时做好临床用药对策，同时及时开展各项临床用药指标监测工作，保障患者安全、合理、经济用药。

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