核苷类似物在肺结核合并慢性HBV携带者治疗中的意义

隆 莉，张晓芳，罗丽莎，刘 娴

（中国人民武装警察部队四川总队医院感染科，四川乐山614000）

中国肺结核发病率高，同时又是乙型肝炎大国，临床中经常遇到肺结核并慢性乙型肝炎病毒（HBV）携带者，抗结核化疗中的同时应用核苷类似物抗病毒治疗及其意义报道较少，也未作为常规方案。本研究从2007年1月起，对32例血清HBV DNA阳性的肺结核患者，化疗同时联合核苷类似物治疗，对照组31例，评价治疗前后患者肝功能、HBV DNA及预后。并对上述患者随访观察，发现核苷类似物联合抗结核药物治疗安全有效，可减少肝损害的发生率，提高肺结核患者的治愈率。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2007年1月至2011年2月本科住院及门诊患者63例，其中男40例，女23例，年龄18～65岁，平均37.2岁。入组条件：（1）初治肺结核患者合并慢性HBV携带者；（2）治疗前肝功、腹部B超正常、HBV DNA阳性；（3）排除其他类型肝炎、肝硬化、肝癌。

1.2 诊断标准 初治肺结核患者：按2001年中华医学会结核病学分会《肺结核诊断和治疗指南》诊断标准［1］。慢性 HBV携带者：2005年中华医学会肝病学分会及感染病学分会《慢性乙型肝炎防治指南》诊断标准［2］。

1.3 方法

1.3.1 治疗方案 所有病例抗结核化疗采用标准方案2HREZ／4HR的化疗方案，均签知情同意书。治疗组男21例，女11例，均口服核苷类似物抗HBV（拉米夫定13例、阿德福韦酯8例、替比夫定5例、恩替卡韦6例）＋护肝（口服甘草酸二胺），均签抗HBV知情同意书。对照组男19例，女12例，护肝（口服甘草酸二胺），未作抗病毒等特殊治疗。治疗组与对照组在年龄、性别方面差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.3.2 检验方法 肝肾功能检测采用西门子公司ADVIA2400全自动生化分析仪检测。HBV标志物检测采用时间分辨免疫荧光定量法（苏州新波生物技术有限公司试剂）。HBV DNA采用PCR－荧光探针法定量检测血清中HBV DNA水平（中山大学达安基因有限公司试剂），检测值下限小于500 copy／mL。

1.4 观察指征

1.4.1 一般指征 肝肾功能：化疗前、1周、2周、1个月、以后每月复查1次。HBV DNA及HBV标志物：化疗前、1个月、3个月、半年各检查1次。X线片、痰检及血尿常规、腹部B超：1、2个月复查1次，6个月复查1次。上述化验异常者，随时复查。

1.4.2 停药指征 ALT升高3倍（120U／L）或TBIL大于34.2μmol／L的时候停止抗结核治疗，待肝功能恢复后再抗结核治疗或调整结核方案。

1.4.3 随访观察 停抗结核后观察肝肾功能、HBV DNA、乙型肝炎病毒学志物、痰检及胸片，3～6个月1次。

1.5 统计学处理 采用SPSS17.0统计软件进行分析，率的比较采用χ2检验，计量资料以±s表示，采用t检验，以P＜0.05差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 抗结核治疗中肝损害的情况 抗结核治疗中，抗病毒组肝功能损害6例，而对照组18例，明显低于对照组，两组比较差异有统计学意义（P＜0.01），见表1。

表1 两组患者抗结核治疗过程中肝损伤发生率

2.2 两组患者停结核药的情况 患者出现肝功能损害，中断抗结核治疗，抗病毒组1例，而对照组9例，明显低于对照组，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 肝损伤停抗结核药情况

2.3 治疗结束时HBV－DNA情况 治疗前两组患者HBVDNA水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；半年停抗结核治疗时抗病毒组HBV－DNA明显低于对照组，两组比较差异有统计学意义（P＜0.01），见表3。

表3 两组患者HBV DNA比较（±s，1g·copy－1·mL－1）

表3 两组患者HBV DNA比较（±s，1g·copy－1·mL－1）

组别 n 治疗前 治疗后抗病毒组32 6.3±0.4 3.2±0.7对照组31 6.2±0.6 6.3±0.5

2.4 随访观察 抗病毒治疗组抗结核治疗结束后至少半年后停用核苷类似物，随访观察，最长4年，无一例死亡，无一例肝硬化。对照组发展为肝功能衰竭2例，1例死亡，随访发现2例肝硬化。

3 讨 论

肺结核在中国发病率高，世界卫生组织（WHO）推荐的异烟肼、利福平、比嗪酰胺等药物都可导致患者出现严重的肝损害。而肺结核合并慢性HBV携带者，即使治疗前肝功能正常，但在抗结核治疗过程中，很容易出现、加重肝损害。有学者报道，此类患者抗结核治疗肝功能受损率达49.13%［3］，与本研究基本一致。这往往会中断或延长结核病的治疗，导致结核耐药的发生。而患者出现肝损害后，如果不及时治疗，严重者可引起肝衰竭而导致患者死亡。本研究中就有2例患者在抗结核治疗后发生肝功能衰竭，1例死亡。

大量研究证明，HBV复制是引起肝脏病理损伤的原因。即使是所谓的无症状的HBV携带者，经肝组织活检证实，大多数都有不同程度的肝损害［4］。因此，抑制HBV复制具有重要意义。核苷类似物拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定、恩替卡韦对HBV－DNA多聚酶有强效抑制从而抑制HBV的复制，改善肝组织学的病变。

国内外学者经研究发现HBV病毒携带者在接受免疫抑制剂或抗肿瘤细胞毒性药物治疗后，约20%～50%可导致HBV复制增强，部分患者可发生转氨酶升高和黄疸，重者可发生暴发性肝功能衰竭死亡［5］，因此，中国及国外乙型肝炎防治指南已经将核苷类似物用于接受肿瘤化疗或免疫抑制剂治疗的HBsAg阳性患者［6］，证明有良好的预防和治疗作用，明显减轻化疗药物对肝脏的损害作用，且化疗前应用效果更佳。抗结核药物具有肝细胞毒性，肝细胞受损后HBV大量释放入血，可将体内特异性细胞免疫激活，加重患者肝损害。但肺结核合并慢性HBV携带者抗病毒治疗，国内外报道极少，且未列入指南中。本研究发现，肺结核合并慢性HBV携带者应用核苷类似物抗病毒治疗，能明显减轻肝功能损害，降低停药率，与对照组比较差异有统计学意义（P＜0.05），且血清 HBV DNA复制情况也明显受到抑制（P＜0.01），随访观察，安全性及预后良好。考虑系核苷类似物抑制HBV的复制的同时，改善肝组织学炎症，提高肝细胞对结核药物肝毒性的耐受性，从而减轻其对肝细胞的损伤程度有着密切的联系。

综上所述.核苷类似物在肺结核合并慢性HBV携带者治疗中有重要的临床意义。此类患者，建议化疗中常规联用核苷类似物抗HBV治疗。

［1］ 中华医学会结核病学分会.肺结核诊断和治疗指南［J］.中华结核和呼吸杂志，2001，24（2）：70－74.

［2］ 中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南［J］.中华传染病杂志，2005，23（6）：423－424.

［3］ 魏明，阮连国.抗结核药致药物性肝炎119例临床分析［J］.临床消化病杂志，2009，21（4）：248－249.

［4］ Boxall EH，Sira J，Standish RA，et al.Natural history of hepatitis B in pefinatally infected carriers［J］.Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed，2004，89（5）：F456－460.

［5］ Loomba R，Rowley A，Wesley R，et al.Systematc review：the effectofpreventive lamivudine on hepatitis B reactivation during chemotherapy［J］.Ann Intern Med，2008，148（7）：519－528.

［6］ 中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）［J］.中华肝脏病杂志，2011，19（1）：19.