阿司匹林片联合氯比格雷片对急性脑梗死进展的影响

顾力华，庞永诚，陈 斌，龚瑞莹，魏丹霞，何绍平，邓 红

（云南省昆明市中医医院急诊科 650011）

研究表明，脑梗死患者在急性期进展的发生率约20%～40%，其致死率和致残率较一般脑梗死更高，预后更差［1］。因此，如何在脑梗死急性期阻止病情进展对患者预后显得尤为关键。阿司匹林片与氯比格雷片是预防急性脑梗死常用抗血小板药物，但对两者联合应用于脑梗死急性期，是否能阻止或延缓病情进一步发展尚未达成共识。本研究采用双联抗血小板治疗急性脑梗死患者，观察对脑梗死患者急性期进展性发生的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 所有病例均来源于本院急诊科住院部及重症监病房（ICU）2008年1月至2012年5月收治的符合纳入标准的62例急性脑梗死患者。（1）诊断标准：参照1996年中华医学会第四届全国脑血管病学术会议通过的《各类脑血管疾病诊断要点》［2］，并经过头部CT检查确诊。（2）分型标准：参照美国急性卒中Org110172治疗试验（TOAST）标准［3］，对所有急性脑梗死患者进行临床分型，分成5个主要亚型：大动脉粥样硬化型（LAA），小动脉闭塞型（SAO），心源性栓塞型（CE）；其他原因所致型（SOE）；不明原因型（SUE）。（3）纳入标准：符合急性脑梗死诊断标准；根据TOAST分型，选择符合大动脉粥样硬化型脑梗死患者；急性发病后6～24h内入院；年龄在35岁以上，80岁以下者。（4）排除标准：经检查证实由脑肿瘤、脑外伤、脑寄生虫、代谢障碍、风湿性心脏病、心内膜炎、冠心病及其他心脏病合并房颤引起脑栓塞者；出血性脑血管病、短暂性脑缺血发作、可逆性缺血性神经功能缺损；严重心、肝、肾、胃肠疾病及恶性肿瘤患者；近1周内使用抵克立得、氯吡格雷、传统非甾体抗血小板药及肝素、低分子肝素、华法令等影响血小板聚集功能的药物；有卒中病史且遗留严重后遗症者；活动性溃疡或近期内脏出血者；血小板计数大于450×109／L或小于100×109／L，合并凝血功能障碍或出凝血疾病；近期4周内行较大外科手术者或创伤；不能耐受或对阿司匹林片或氯吡格雷片过敏者，过敏体质者，哮喘患者；骨髓增生异常综合征；有家族或个人出血疾病史；80岁以上，35岁以下，妊娠期或哺乳期妇女，精神病患者和不能合作者。

1.2 方法

1.2.1 病例分组 采取随机数字表方法将62例患者随机分为治疗组和对照组。治疗组中男19例，女11例，年龄43～79岁，平均（61.3±8.2）岁；对照组中男20例，女12例，年龄45～79岁，平均（62.1±9.1）岁。两组患者性别、年龄、美国国立卫生院卒中评分量表（NIHSS）评分、合并高血压、糖尿病、高脂血症、冠心病、既往卒中史及吸烟等情况差异均无统计学意义（P＞0.05）。

1.2.2 试验药物 硫酸盐氯吡格雷片，赛诺菲安万特（杭州）制药有限公司生产，商品名：波立维，75毫克／片；阿司匹林肠溶片，德国拜尔公司生产，商品名：拜阿司匹林，100毫克／片。

1.2.3 分组用药 两组均予以常规治疗：如吸氧、降颅压、扩血管、扩容、脑细胞保护剂、改善脑循环、预防感染及维持水、电解质平衡等治疗，对存在高血糖、高血脂等并发症患者分别给予控制血糖、血脂等对症治疗。在常规治疗的基础上，治疗组：第1天予阿司匹林片300mg，1次／天，氯吡格雷片300mg，1次／天，第2天至第7天予阿司匹林片100mg／d，盐氯吡格雷片75mg／d。疗程共7d。对照组：第1天予阿司匹林片300 mg，第2天以后予阿司匹林片100mg／d。

1.2.4 观察项目

1.2.4.1 急性脑梗死病情进展的标准［4］起病在6h至7d病情仍在进行性加重，头部CT复查排除梗死后出血及其他血管发生了新的梗死，并符合下列条件之一：（1）瘫痪肢体肌力较入院时下降2级或2级以上；（2）较入院时NIHSS评分大于或等于4分。

1.2.4.2 疗效评定 入院时第1、3、7天对所有患者进行NIHSS评分。参照全国第四届脑血管病学术会议通过的临床疗效标准进行疗效评价［5］。治疗后按缺损分值的减少判断疗效。评分减少91%～100%为痊愈；评分减少46%～90%为显著进步；评分减少18%～45%为进步；评分减少0%～17%为无效；评分增加为恶化。痊愈率＋显著进步率＋进步率＝总有效率。

1.2.4.3 常规检查 入院后第1天内查头颅CT、凝血筛查、血、尿、大便常规、肝、肾功能等，治疗7天后再复查上述检查项目。

1.2.4.4 安全性评价 观察有无颅内出血、消化道、泌尿系统及皮肤黏膜出血、有无严重胃肠道反应、各凝血指标、过敏反应等。

1.3 统计学处理 采用SPSS13.0软件进行统计分析。计数资料用率表示，两组间比较采用χ2检验，计量资料用±s表示，组间比较采用t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 组患者NIHSS评分比较 治疗后，治疗组符合急性脑梗死病情进展标准的患者有6例（20.00%），对照组符合急性脑梗死病情进展标准的患者有17例（53.13%），治疗组患者NIHSS评分较对照组差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 治疗组与对照组治疗前后NIHSS评分的变化（±s，分）

表1 治疗组与对照组治疗前后NIHSS评分的变化（±s，分）

＊：P＞0.05，与对照组比较；＊＊：P＜0.05，与对照组比较。

组别 n 治疗前 治疗后治疗组 30 12.61±3.21＊ 5.28±2.71＊＊对照组32 11.28±3.64 9.19±3.11

2.2 组患者疗效比较 治疗后，治疗组总有效率53.33%，对照组总有效率28.13%。治疗组患者疗效较对照组差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 治疗组与对照组治疗前后疗效比较

2.3 安全性结果 治疗后，2组患者均无明确的颅内出血、消化道、泌尿系统及皮肤黏膜出血，未出现严重胃肠道反应、过敏反应等。

3 讨 论

国内外临床研究显示，根据TOAST分型，大动脉粥样硬化型是进展性脑梗死中发生率最高的类型［6－7］。大动脉粥样硬化型脑梗死急性期发生进展的机制较为复杂，但多在动脉粥样硬化基础上发生。其发生机制为动脉粥样硬化致内皮细胞发生坏死，内膜下胶原组织暴露，接触血小板并与之黏着，血小板释出二磷酸腺苷（ADP）、5－羟色胺、儿茶酚胺、前列腺素G2、血栓素A2（TXA2）、内皮素及钙离子等，可使动脉收缩和管腔狭窄，也促使血小板聚集黏附，并可网织纤维蛋白和红细胞，逐渐形成血栓［8］。由此可见，血小板活化、集聚在动脉粥样硬化型脑梗死的发生发展中起关键作用［9］。因此，抗血小板治疗是急性脑梗死治疗的关键措施之一，急性期未溶栓者应尽早给予抗血小板药物［10］。《中国急性缺血性卒中诊治指南2010》指出卒中发生48h内应用抗血小板聚集药物［11］，能显著降低随访期末的病死或残疾率，减少复发。FASTER试验表明，早期双联抗血小板治疗，90d脑梗死的发生率7.1%，低于单用阿司匹林片治疗的10.8%，提示早期的抗血小板聚集治疗可以明显地减少缺血性脑血管事件的复发，是首选和基本的药物［12］。CLAIR研究入选的是颅内动脉狭窄且有微栓子信号（MES）的急性卒中／TIA患者［13］，证实了早期（7d内）双联抗血小板治疗可显著减少MES，提示双联抗血小板治疗能减少微栓子脱落，使脑梗死的复发和进展比例下降。

本组资料显示，在脑梗死急性期（7d内）患者中，对大动脉粥样硬化型脑梗死予阿司匹林片联合氯吡格雷片抗血小板聚集治疗后，治疗组符合急性脑梗死病情进展标准的患者有6例（20.00%），对照组符合急性脑梗死病情进展标准的患者有17例（53.13%）。治疗后，治疗组患者NIHSS评分较对照组差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗组总有效率53.33%，对照组总有效率28.13%。治疗组患者疗效较对照组差异有统计学意义（P＜0.05）。两组患者均无明确的颅内出血、消化道、泌尿系统及皮肤黏膜出血，未出现严重胃肠道反应、过敏反应等。

本研究结果提示，阿司匹林片联合氯吡格雷片治疗大动脉粥样硬化型脑梗死中可能延缓其病情的进一步发展。这可能与两种抗血小板药物从不同的作用机制，作用于不同环节有关。阿司匹林片通过不可逆地抑制血小板环氧化酶以阻断TXA2的生成达到抗血小板作用［14］，氯吡格雷片是噻吩并吡啶类抗血小板药物，选择性、不可逆地抑制ADP受体，同时还具有血管内皮保护及稳定易损斑块的作用［15］。两者联合应用具有协同作用，阻止了血栓的扩大，稳定了斑块，从而缓解了病情的进展。

综上所述，阿司匹林片联合氯吡格雷片在治疗大动脉粥样硬化型脑梗死急性期效果优于单用阿司匹林肠溶片。但本组资料样本量小，还有待扩大样本量对其作用机制进一步深入研究。

［1］ Davalos A，Toni D，Iweins F，et al.Neurological deterioration in acute ischemic stroke：pot－ential predictors and associated factors in the Eu－ropean cooperative acute study（ECASS）［J］.Stroke，1999，30（12）：2631－2636.

［2］ 全国第四届脑血管病学术会议.各类脑血管病诊断要点［J］.中华神经科杂志，1996，29（6）：381－383.

［3］ Chung I，Choudhury A，Lip GY.Platelet activation inacute，decompensated congestive heart failure［J］.Thromb Res，2007，120（5）：709－713.

［4］ Ois A，Martinez－Rodriguez JE，Munteris E，et al.Stenoocclusive arterial disease and early neurological deterioration in acute ischemic stroke［J］.Cerebrovasc Dis，2008，25（1／2）：151－156.

［5］ 全国第四届脑血管病学术会议.脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准［J］.中华神经科杂志，1996，29（6）：381.

［6］ Bang OY，Heo JH，Kim JY，et al.Middle cerebral artery stenosis is a major determinant in striatocapsular small deep infarction［J］.Arch Neurol，2009，59（2）：259－263.

［7］ 杨伟民，刘鸣，郝子龙.进展性缺血性脑卒中的发生率及其与不同病因分型的关系［J］.中国老年学杂志，2010，30（24）：3635－3637.

［8］ 王维治.神经病学［M］.北京：人民卫生出版社，2009：735.

［9］ 陈玉娟，刘学源，余静，等.动脉硬化性缺血性脑卒中与血浆活化血小板的相关性研究［J］.同济大学学报：医学版，2009，30（2）：85－88.

［10］中华医学会神经病学分会脑血管病学组急性缺血性脑卒中诊治指南撰写组.中国急性缺血性脑卒中诊治指南（2010）［J］.中华神经科杂志，2010，43（35）：1－8.

［11］中华医学会神经科学会.中国急性缺血性卒中诊治指南（2010）［J］.中华神经科杂志，2010，43（2）：2.

［12］Kennedy J，Hill MD，Ryckborst KJ，et al.Fast assessment of stroke and transient ischae－mic attack to prevent early recurrence（FASTER）：a randomised controlled pilot trial［J］.Lancet Neurol，2007，6（11）：961－969.

［13］Wong ks，Chen C，Fu J，et al.Clopidogrel plus aspirin versus aspirin alone for reducing embolisation in patients with acute symptom－atic cerebral or carotid artery stenosis（CLAIR study）：a randomised，open－label，blinded－endpoint trial［J］.Lancet Neurol，2010，9（5）：489－497.

［14］Sacco RL，Diener HC，Yusuf S，et al.Aspirin and extended－re－lease dipyridamole versus clopidogrel for recurrent stroke［J］.N Engl J Med，2008，359（12）：1238－1251.

［15］王拥军.氯吡格雷稳定易损斑块［J］.国外医学脑血管疾病分册，2005，13（10）：48－50.