结外NK/T细胞鼻型淋巴瘤5例临床分析

袁斌 郭晓丽 李斓

结外NK/T细胞淋巴瘤鼻型 (extranodal NK/ T-cell lymphoma，nasal type，ENK-TCL)是非霍奇金淋巴瘤的一个亚型。主要表现为面部中线结构的毁损性破坏，最常见的部位是鼻、副鼻窦和腭部，具有极高的侵袭性。临床表现无特异性，常以鼻塞、鼻部新生物、腭部溃疡等症状起病，病情易于复发且对化疗药物容易产生耐药，预后很差。随着医学的发展，对该病的认识和诊断水平得到了很大提高。本文就我院2009年1月-2011年10月诊治的5例ENK-TCL患者的临床资料进行分析总结，以期为临床提供参考。

1 资料与方法

1.1 诊断标准[1]（1）病变发生在鼻腔、面部中线、皮肤、胃肠道、睾丸、肺和其他软组织；（2）原位杂交检测EBER阳性；（3）病变部位弥漫性异型淋巴细胞浸润，伴有血管中心浸润性生长和显著的坏死是重要的组织学特征；（4）免疫学表型：CD56（+）、cCD3（+）、TIA-1（+）或颗粒酶B（+），CD20（-）。其中病理组织学和免疫表型是主要诊断依据。

1.2 一般资料 5例患者均为男性，年龄27～55岁，平均年龄(37.6±9.52)岁，病程1～37个月。临床表现常见鼻塞、咽痛、鼻咽部新生物，伴发热、消瘦。我院5例患者鼻咽部新生物4例，鼻塞/鼻衄3例，咽痛2例，进食/水反流2例，腭部溃疡1例，听力下降1例，皮肤包块1例，发热3例，消瘦4例。

Ann Arbor分期：ⅡE期1例，ⅢE期2例，ⅣE期2例。有B症状4例。鼻、咽腔检查可见不同程度黏膜糜烂，伴脓性分泌物，可见溃疡或肉芽肿性增生。5例患者HBV-CAIgG均阳性。4例LDH升高。经免疫组化最终明确诊断为ENK-TCL。见表1。

表1 5例患者组织活检免疫组化

1.3 研究方法 收集其临床资料，详细分析5例患者的临床表现、辅助检查、治疗情况及追踪结果。

1.4 治疗情况 5例患者2例放弃治疗，1例行CHOP方案化疗1d放弃治疗；1例LE-GCD方案化疗2个疗程，放疗方案不详；1例 EPOCH联合培门冬酶 3个疗程、CHOP方案3个疗程，随后放疗，区域为双侧上颌窦、筛窦、咽旁间隙、鼻咽部、鼻腔、软腭及部分硬腭、口咽，双侧淋巴结引流区。总剂量5000cGy。

1.5 疗效评定标准[2]在放疗或化疗结束1个月内进行评价，根据WHO的疗效评估标准，完全缓解（CR）指肿瘤完全消失，部分缓解（PR）指肿瘤缩小50%以上，稳定（SD）指肿瘤缩小不足50%或增大未超过25%，进展（PD）指肿瘤增大超过25%或出现新的病变。

2 结果

2.1 追踪结果 按WHO实体瘤疗效评定标准，完全缓解（CR）1例，部分缓解（PR）1例，死亡3例。死亡患者中ⅢE期2例，ⅣE期1例，自然病程均小于6个月。

3 讨论

ENK-TCL是2007年WHO的造血与淋巴组织肿瘤分类中的一个独立类型，约80%来源于NK细胞，10%～30%来源于NK样T细胞；主要见于东南亚国家或地区，中南美洲也较为常见；好发于成年男性，中位年龄45岁；男、女发病的比例为2～3.6∶1[3-4]。本组病例均为男性；平均年龄37.6岁较轻，与病例数少有关。病因及发病机制并不完全明确，多数学者认为其与EB病毒密切相关，EBV阳性检出率在鼻型为23.81%～71.4%[5-6]。本组5例患者EBV-CAIgG均阳性。

病理形态以多样性为特点，大多数由小到中等大的异形淋巴细胞组成，组织坏死和血管破坏均为诊断ENK-TCL必备条件。由于几乎100%的病例可检出EB病毒的隐性感染，采用原位杂交检测EB病毒编码的小分子mRNA的方法使用最为普遍，敏感性高，是病理诊断的极其有价值的检测手段。

ENK-TCL存在多种染色体核型异常，包括8、20和X染色体短臂的获得以及6、11、13和17染色体长臂的缺失，其中6q缺失最常见，于90%以上的NK/T细胞淋巴瘤患者，但并非特异性基因改变[7-9]。本组患者1例行染色体检查结果正常。

由于鼻部解剖结构的限制，常常难以获取足够组织来明确诊断，因此，多点取材是很必要的。影像学(如CT、MRI及PET-CT)对本病的诊断也有重要作用，更重要的作用在于临床分期，而临床分期直接决定治疗手段和预后。本组5例患者均有鼻咽部病变，1例合并皮肤病变，最终通过病理组织及免疫表型确诊。

ENK-TCL的临床分期尚待完善。中国医学科学院肿瘤医院对Ann Arbor分期予以修正，提出如下分期系统：将Ann Arbor分期中的IE期划分为局限期IE和广泛期IE，前者指病变局限于鼻腔，未侵及周围邻近器官；广泛期IE是指肿瘤超出原发结节部位，直接侵犯周围器官，但未合并淋巴结或远处转移；I～IV期仍然沿用Ann Arbor分期。本组5例患者ⅡE期1例，ⅢE期2例，ⅣE期2例。根据治疗结果不同，有研究者提出了一个新的分期系统：局限性病变（Ⅰ/Ⅱ期UTA ENK-TCL，无侵犯依据）和广泛性病变（Ⅰ/Ⅱ期合并局部侵犯或Ⅲ/Ⅳ期UTA ENK-TCL，和非UTA ENK-TCL）[10-11]。本组5例患者按新的分期系统划分则均属于广泛性病变。

尽管部分研究显示国际预后指数（IPI）不能较好预测结外NK/T细胞淋巴瘤患者的预后，但多数研究提示IPI分值低的患者预后较好。对于早期患者，鼻旁侵犯也可作为有用的预测因素。有文献报道，B症状、LDH增高、铁蛋白高、贫血和单纯化疗分别提示本病预后不良[12]。Lee等[13]研究结果较有影响，为了研究本病的预后预测模式，研究者回顾性分析来自多中心的病例资料共262 例，结果发现：“B”(盗汗，发热，体重减轻) 症状、Ann Arbor分期≥III期、LDH水平高于正常、局部淋巴结受侵（N1～N3，非M1，基于TNM分期系统）为4个预后影响因素，与国际预后指数(IPI)相比，更能够反映预后情况。运用此项研究结果，4个指标符合一项记1分，0分为低危，1分为中低危，2分为中高危，3、4分为高危，本组5例患者1例中高危，4例高危。

本病临床过程呈高度侵袭性，预后差。由于本病少见，缺乏前瞻随机对照研究的结果，目前尚无最佳的治疗模式。大多数专家认为对于Ⅰ～Ⅱ期的局限期患者采用放疗为主的综合治疗方案，Ⅲ～Ⅳ期患者化疗后可辅以原发部位放疗；晚期、难治性和复发病例可予以干细胞支持的大剂量化疗或姑息化疗+原发部位放疗。放疗主要用于Ⅰ～Ⅱ期患者，采用对穿野覆盖鼻腔、鼻旁窦、鼻咽和韦氏环40～50Gy，有颈部淋巴结侵犯加颈区照射。在化疗方案方面，目前尚无标准化疗方案。可以考虑在初始治疗时进行自体干细胞支持下的高剂量化疗[14-15]。总体来说含蒽环类药物的方案疗效不够理想，国内报道的资料显示含左旋门冬酰胺酶（L-ASP）等药物联合化疗的相对效果较佳。目前，非蒽环类方案已经成为国际上治疗NK/T细胞淋巴瘤的主流。Yong等[16]报道，对于CHOP方案无效的难治ENK-TCL患者使用含L-ASP的方案化疗有着较高CR率。文献报道含有L-ASP的SMILE方案是一种有效方案[17]。另一项针对晚期和复发的ENK-TCL，SMILE方案也正在东亚地区的部分国家和地区中展开研究，已有I期临床研究部分结果报道[18]。本组坚持治疗的2例患者均采用放疗联合含有L-ASP的化疗方案，1例获得CR，1例获得PR。造血干细胞移植治疗ENK-TCL仍然处于探索阶段。自体[15,18-19]或异体干细胞移植[19-20]对于鼻外或晚期鼻腔NK/T细胞淋巴瘤患者可能提供了一个有效的治疗方案。基于本病化疗效果欠佳，采用靶点治疗无疑是进一步提高疗效的希望所在。国外学者研究发现ENK-TCL存在NF-κB信号通路的上调，可能会干扰肿瘤细胞发生凋亡导致耐药，EB病毒的参与可能是重要的上游激活因素。由于NF-κB在NK细胞白血病/淋巴瘤细胞中被诱导激活，因此NF-κB抑制物已用于体外试验[21]。硼替佐米作为一个蛋白酶体抑制剂，具有干扰NF-κB信号传导的作用。此外还有多种NF-κB的小分子抑制剂正处于Ⅰ/Ⅱ期临床试验之中。

综上所述，ENK-TCL是一种恶性程度较高的淋巴瘤亚型。我们通过对本组5例患者临床资料分析，加深对本病临床表现、病理及治疗等多方面的认识，在今后的工作中能够对本病做出早期诊断，选择合理有效的治疗方案，提高患者生存率。

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