rt-PA静脉溶栓治疗超早期脑梗死的临床疗效观察

韩 晶

急性缺血性脑卒中是神经科常见疾病，其致残率及致死率居高不下。医学理论和临床实践都认为，超早期溶栓治疗是本病治疗的关键。循证医学证据表明，符合适应证的急性缺血性卒中患者起病3h内静脉应用rt-PA溶栓治疗效果优于抗血小板和抗凝治疗等药物(Ⅰ级推荐，A级证据)［1］。为使更多患者获益，本研究对比发病在3h内与发病在3h～4.5h之间的急性缺血性脑卒中患者应用rt-PA静脉溶栓治疗，并观察其临床疗效及安全性。

1 对象与方法

1.1 临床资料

1.1.1 研究对象 选择2011年5月～2013年3月在我科收治的发病时间在4.5h内的急性脑梗死患者41例，分为2组(A组发病距溶栓时间＜3h、B组发病距溶栓时间3～4.5h)(见表1)。

1.1.2 入选标准 参照2010年《中国脑血管病防治指南》［2］:(1)年龄18～80岁;(2)临床症状符合缺血性脑血管病的诊断标准，发病时间在4.5h以内;(3)NIHSS评分4～24分之间，症状持续1h以上，溶栓神经功能缺失情况无明显改善;(4)脑CT已排除颅内出血，且无早期大面积脑梗死影像学改变;(5)患者家属签署知情同意书。

1.1.3 排除标准 参照2010年《中国脑血管病防治指南》［2］:(1)既往有颅内出血，包括可疑蛛网膜下腔出血;近3m有头部外伤史;近3w内有胃肠或泌尿系统出血;近2w内进行过大的外科手术;近lw内有在不易压迫止血部位的动脉穿刺。(2)近3m内有脑梗死或心肌梗死史，但不包括陈旧小腔隙梗死而未遗留神经功能体征。(3)严重心、肝、肾功能不全或严重糖尿病患者。(4)体检发现有活动性出血或外伤(如骨折)的证据。(5)已口服抗凝药，且INR＞1.5;48h内接受过肝素治疗(APTT超出正常范围)。(6)血小板计数低于100×109/L，血糖 ＜2.7mmol/L。(7)血压:收缩压 ＞180mm Hg，或舒张压＞100mm Hg。(8)妊娠。(9)不合作。

1.2 治疗方法 两组均静脉给予rt-PA(爱通立:Actilyse，rt-PA，德国 Boeh ringer lngelheim 公司生产)总量 0.9mg/kg，最大量90mg，总量的10%静脉推注1min，其余的90%加入生理盐水200ml静脉滴注，维持60min;24h后经头部CT证实无出血后，口服拜阿司匹林100mg+氯吡格雷75mg/d，共14d，并辅以脑保护制剂治疗。

1.3 疗效评价标准 溶栓治疗前和治疗后2h、24h、7d、14d后分别对患者进行NIHSS评分，并根据全国第四届脑血管病会议通过的“脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准(1995)”判定疗效。(1)基本治愈:功能缺损评分减少91% ～100%，病残程度0级;(2)显著进步:功能缺损评分减少46% ～90%，病残程度为1～3级;(3)进步:功能缺损评分减少18% ～45%;(4)无变化:功能缺损评分减少17%左右;(5)恶化:功能缺损评分减少或增多18%以上。并且记录静脉溶栓组治疗后24h内的不良反应。治疗90d时进行改良Rankin量表评分及总有效率评价。

1.4 统计学方法 使用SPSS统计软件，统计方法为χ2检验、t检验。临床神经功能缺损评分用±s表示，以 P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效评价 见表2、表3。

2.2 不良反应 见表4。治疗后90d两组改良Rankin量表评分，分别为1.58 ±1.25 和 2.20 ±1.52，P=0.17(P ＞0.05)，两组无显著差异。

表1 两组患者基本情况对比

表2 两组治疗前和治疗后不同时间点NIHSS评分比较

表3 两组患者治疗后90d临床疗效比较

表4 两组溶栓后不良反应对比

A组发生2例出血性梗死，均为非症状性出血，溶栓后24h头部CT检查均无出血改变;溶栓后7d复查头部CT发现1例为左侧额颞叶梗死灶内小片状高密度影，1例为右侧底节区、放射冠梗死灶内点灶出血，治疗后14d复查头部CT两者血肿均基本吸收，未对病情及预后造成影响。B组发生1例因大面积脑梗死伴脑疝形成死亡，为溶栓治疗不成功。

3 讨论

脑血管病是导致人类死亡的三大主要疾病之一，急性脑梗死80%～90%是血栓阻塞脑动脉所致。脑梗死发生后，梗死区域的脑细胞一部分发生坏死，另一部分脑细胞发生可逆的缺血损伤，形成所谓的缺血半暗带［3～5］。1984年Lassen等［6］研究认为，缺血半暗带仅存在于脑动脉阻塞后1～3h内，为溶栓治疗奠定了时间基础。脑梗死超早期治疗关键是抢救缺血半暗带，抢救缺血半暗带关键是超早期溶栓治疗。rt-PA是国际公认效果比较好的溶栓药［7］。循证医学证据表明，符合适应证的急性缺血性卒中患者起病3h内静脉应用rt-PA溶栓治疗效果优于抗血小板和抗凝治疗等药物(Ⅰ级推荐，A级证据)［1］。2008年欧洲急性脑卒中协作研究Ⅲ证明，与安慰剂相比，在急性脑梗死症状出现后的3.0～4.5h，静脉应用rt-PA可显著改善患者的临床预后，并且安全有效，从而使溶栓治疗进一步扩大了时间窗［8］。目前我国相关研究及报道较少，故本研究对发病时间在3h内及3～4.5h的超早期脑梗死溶栓治疗的疗效及安全性进行对比性研究。

从表2可以看出，rt-PA治疗后2h，A、B两组患者平均NIHSS评分就均有所下降，治疗后24h、7d和14d，患者平均NIHSS评分进行性下降，较溶栓前相比均有统计学差异(P＜0.01)，但两组在同一时间点(2h、24h、7d、14d)的 NIHSS 评分无显著差异(P＞0.05)。治疗后90d改良Rankin量表评分分别为1.58 ±1.25 和 2.20 ±1.52，P=0.17(P ＞0.05)，治疗总有效率达分别达 73.07%和66.67%(χ2=0.01，P ＞0.05)，两组均无统计学差异。以上表明rt-PA治疗3～4.5h超早期脑梗死疗效显著，与治疗3h内脑梗死疗效无显著差异。

该研究中死亡1例，发生在B组，为前循环大面积脑梗死，死亡原因考虑为原发病所致，溶栓不成功，未见颅内出血转化。rt-PA最常见的并发症即发生出血，本研究中A组牙龈出血6例，无上消化道出血病例;B组牙龈出血3例，上消化道出血1例，两组相比差异无统计学意义。颅内出血是溶栓治疗最严重的并发症，分实质性脑出血和出血性梗死。ATLANTIS、ECASS、NINDS 研究的综合分析表明［9］，rt-PA 越早使用获益越多，尤其是在发病90min内使用效果最佳，rt-PA静脉应用的时间窗可延迟到4.5h，超过4.5h病死率则会明显增加。本研究中A组发生出血性梗死2例，为非症状性出血，均在溶栓后7d复查头部CT时发现，溶栓后14d复查头部CT血肿均基本吸收，未对病情及预后造成影响。颅内继发出血的原因可能是:(1)缺血后血管壁损伤，当血管再通、血流恢复后引起血液外渗。(2)血栓形成后继发纤溶亢进。溶栓、抗凝、抗血小板治疗影响止血凝血功能。(3)颅内出血的发生及严重程度，还与溶栓时间早晚、药物剂量，合用抗凝药及血压过高等有关，时间越晚，剂量越大，血压越高越易发生出血。但本研究中B组并未出现颅内出血，故在对发病时间在3～4.5h内适合溶栓的患者给予rt-PA治疗是安全可行的。因此，只要严格控制溶栓时间、患者病情、rt-PA剂量等，将rt-PA溶栓治疗超早期脑梗死时间窗放宽至4.5h可以取得很好的效果，脑出血的发生并不因此增加。与相关文献报道一致［8］。

该研究中A、B两组患者在溶栓过程中均出现头痛、呕吐、烦躁、血压升高，急查头部CT未见出血，给予镇静、降压对症治疗后症状逐渐消失，考虑缺血再灌注损伤所致可能性大。缺血再灌注损伤是溶栓治疗的潜在危险因素之一［10］，兴奋性氨基酸增多，钙超载、自由基大量生成等在再灌注损伤中起着重要作用。因此溶栓前后应用兴奋性氨基酸受体拮抗剂及合并应用钙拮抗剂及自由基清除剂，可减少或避免再灌注损伤［11］。

通过本研究证实，超早期脑梗死溶栓时间延长至3～4.5h是安全有效的。因此为了使更多患者得到超早期溶栓治疗，对基层医院及社区群众开展静脉溶栓健康宣教、120急救中心绿色通道的开通及多学科合作，增加患者对急性脑梗死溶栓治疗的认识及减少患者的院内延迟时间，最大程度地减少患者的致死致残发生有待进一步完善。

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