复发性Miller-Fisher综合征1例报告

吴小坤， 冯加纯， 刘亢丁， 邓 晖

Miller-Fisher综合征(Miller-Fisher syndrome，MFS)为自身免疫性疾病，是吉兰-巴雷综合征(Guillain-Barre’Syndrome，GBS)的少见变异型。通常为单相病程，表现为眼外肌麻痹、共济失调及腱反射消失三主征，还可伴有球麻痹、四肢无力、感觉及自主神经功能障碍［1］。国外报道GBS的发病率为(1～2)/10万人，MFS仅占GBS的1% ～5%，复发性MFS则更为罕见。本文报道1例中年女性复发性MFS患者。

1 临床资料

患者，女性，48岁，教师。9年前(2004年)咳嗽、流涕7d后出现左眼睑下垂及视物双影伴肢体轻度麻木无力、走路不稳。查体发现左眼上视、下视、外展不全，四肢肌力5-级，肌张力正常，双下肢膝腱反射减弱，左侧指鼻、跟膝胫试验欠稳准，双侧病理征可疑阳性。头核磁检查未见异常，脑脊液蛋白 0.62g/L(正常值0.15 ～0.45g/L)，白细胞 11 ×106/L，当时诊断为“脑干脑炎?”，并给予地塞米松15mg静点并逐渐减量，治疗3d后左眼睑下垂及眼球活动较前好转，但又出现右眼睑下垂，15d出院时仍有视物双影，肢体麻木及走路不稳症状好转。出院后口服强的松1m，停药时向左侧注视时仍有视物双影，余方向均正常。停用激素20d受凉咳嗽后患者又出现左眼睑下垂，左眼内收、外展运动均受限，伴有左侧肢体麻木无力、不能走直线，诊断为“多发性硬化”，再次应用激素及丙种球蛋白治疗，症状好转。出院后患者一直小剂量口服强的松，在此期间患者无发病，复视症状基本消失，无肢体麻木及走路不稳。本次入院前14d停药，停药7d后患者出现咽部疼痛，并再次出现左眼睑下垂及复视，无肢体麻木无力、走路不稳及视力减退。本次入院查体:血压128/88mmHg，神清语利，满月脸，左眼睑下垂至3-9点钟位置，双侧瞳孔等大等圆，直径约3.0mm，直接、间接对光反射灵敏，左眼上视、内收、下视不全并伴复视，右眼球向各方向活动灵活，眼睑及眼外肌疲劳试验阴性，双侧额纹、鼻唇沟对称等深，伸舌不偏，四肢肌力5级，肌张力正常，双上肢腱反射减弱，双下肢跟、膝腱反射消失，双侧病理反射均阴性，双侧指鼻试验、跟膝胫试验均正常，无深浅感觉减退。

本次入院后查神经电图及肌电图结果显示:右尺神经、正中神经、胫神经、腓总神经运动支传导速度明显下降并伴有波幅轻度减低，右正中神经、尺神经F波延长，右胫神经H反射延长;双侧眼轮匝肌、右小指展肌低频重复电刺激波幅无衰减;脑干视觉诱发电位检查未见异常。头核磁(2004年3月、2013年5月)未见病灶;颈、胸段核磁平扫示颈3～胸5椎体轻度骨质增生，相应脊髓未见异常;肺CT示左肺舌叶少许炎变，右肺中叶小炎性结节。空腹血糖、甲功五项、抗核抗体系列、心肌酶及肿瘤标志物检查未见异常;血清梅毒、HIV抗体阴性。入院后6d行腰椎穿刺检查，腰穿压力、脑脊液蛋白、白细胞数、IgG合成指数正常，血清和脑脊液GQ1b抗体、GM1抗体、GD1b抗体均阴性。入院后诊断为“复发性MFS”，给予激素口服及丙种球蛋白 0.4g/kg静点，连用5d，患者症状明显好转。停用丙球5d后又出现左眼睑下垂，考虑患者反复发病，出院后加用硫唑嘌呤25mg/d。2m后随访，患者左眼睑下垂已完全好转，对患者行总体残疾量表(ODSS，Overall Disability Sum Score)评分为0分，疲劳量表(FSS，Fatigue Severity Score scale)评分为2分。

2 讨论

患者中年女性，9年内3次发病，急性起病，病前均有上呼吸道感染症状。首次发病时以眼外肌麻痹、共济失调及腱反射减弱为主，并伴有四肢轻度无力，腰穿检查示蛋白-细胞解离，头核磁检查未见异常，应用激素治疗1m后症状好转停药。停用激素21d后第2次发病，再次出现眼肌麻痹且不能走直线，用丙种球蛋白和激素治疗，症状完全好转，并小剂量激素维持约9y。再次停用激素7d后第3次发病，出现眼睑下垂及复视，疲劳试验阴性，四肢腱反射减弱或消失，肌电图检查为正中神经、尺神经、腓总神经运动传导速度明显下降并伴有波幅轻度减低，重频刺激试验阴性，肺部CT未见占位性病变，无特殊病原体感染证据，复查头、颈部核磁均正常。综上，患者反复出现眼外肌受累，病程中伴有肢体共济失调，四肢腱反射减弱或消失，无深浅感觉减退，脑脊液中曾有蛋白-细胞解离现象，神经电生理检查证实为周围神经脱髓鞘，重频刺激试验阴性，多次头、颈部核磁检查均正常，激素及丙种球蛋白治疗有效。据上述，可排除重症肌无力及多发性硬化，诊断为复发性MFS。

MFS为GBS的变异型，在临床上比较少见。GBS的复发率为1% ～6%，MFS复发更为少见。Heckmann等［2］对28例复发性MFS的临床特征及实验室检查进行分析，结果表明，男性患者较女性更易复发，复发性MFS中男性患者占57%，女性患者为37%，首次发病的平均年龄为34岁，末次发病平均年龄为47岁。21例患者仅有1次复发，5例患者2次复发，1例患者4次复发，还有1例患者高达7次复发，平均复发周期为9.45年。几乎所有复发性MFS的临床特征与首次发病时症状相似，主要表现为眼肌麻痹、共济失调及腱反射减弱或消失，这可能与MFS主要累及固定的脑神经有关。除了典型的三主征外，75%的患者可伴有感觉障碍，57%的患者可累及面神经、舌咽及迷走神经，43%的患者出现四肢轻度无力，39%的患者伴有自主神经功能障碍，如窦性心动过速及尿潴留等，18%的患者累及呼吸肌。

据统计，84%的MFS患者病前伴有呼吸道或消化道感染，主要病原体为空肠弯曲菌和流感嗜血杆菌。有证据显示空肠弯曲菌和流感嗜血杆菌感染后发生MFS的机率分别为21%和8%［3］。空肠弯曲菌和流感嗜血杆菌的脂多聚糖(LOS)结构与人类外周神经的神经节苷脂结构类似，通过分子模拟机制致病。动眼神经、滑车神经、外展神经髓鞘中神经节苷脂GQ1b含量明显高于其它脑神经和周围神经。病原体感染机体后，产生交叉的免疫应答，GQ1b抗体破坏支配眼外肌的神经髓鞘后可造成传导阻滞，从而引起眼肌麻痹。复发性MFS还可伴有其它少见症状，Kaiser-Smith［4］报道的复发性MFS伴有急性感觉性共济失调，Vinals［5］报道的患者主要表现为臂丛神经炎症状，Chan［6］报道的患者以视神经炎形式起病，Hamaguchi［7］报道的复发性MFS同时出现Bickstaff脑干脑炎的症状。本文报道的患者3次发病前均有确切的上呼吸道感染，与文献报道一致。

复发性 MFS脑脊液蛋白-细胞分离可以不显著。据Heckmann统计44%的复发性MFS脑脊液蛋白正常(小于0.4g/L)，32%的复发性 MFS 蛋白轻度升高(0.4 ～0.6g/L)，20%的复发性MFS蛋白显著升高(大于0.6g/L)，因此脑脊液正常并不能除外MFS的诊断。80% ～90%的MFS患者血清中可检测到自身免疫性GQ1b抗体，也有部分患者伴有GM1、GM2、GD1b、GT1a水平的升高。血清 GQ1b抗体滴度于发病时增高，以后逐渐下降，于2年后消失［8］，本例患者GQ1b抗体阴性考虑与发病时间长及临床症状轻微有关，GQ1b抗体滴度低不易检出。

与GBS相比，多数MFS肢体运动神经传导和肌电图正常，少数患者个别神经可出现运动神经传导轻度异常如末端运动潜伏期(DML，distalmotorlatency)延长，少数患者出现肢体肌电图异常。MFS具有感觉神经受累重而运动神经受累轻的特点［9］，Kaplan［10］和 Sitajayalakshmi［11］对复发性 MFS患者进行腓肠神经活检，均发现有显著的脱髓鞘改变。本例患者电生理以尺神经、正中神经、腓总神经运动传导速度明显下降为主，伴髓鞘脱失，这与以往报道不完全相符，其原因尚不明确。

MFS以免疫治疗为主，包括丙种球蛋白和血浆置换。丙种球蛋白可封闭GQ1b IgG抗体，阻止其与周围神经GQ1b结合产生抗原抗体反应，进而阻止其破坏神经结构与功能。重者可进行血浆置换，该疗法短期内可迅速清除体内的免疫活性物质，使病情得到控制。激素治疗目前存在争议。激素能抑制MFS的复发，推测可能为激素可使细胞免疫受到强烈抑制，使淋巴细胞数目减少，尤其对辅助T淋巴细胞的抑制作用尤为显著，使其相对和绝对计数降低，发挥免疫抑制和免疫调节作用。也有学者认为激素并不能缩短MFS病程及减轻其严重程度，认为激素治疗MFS有效是因为该病具有自限性。本例患者应用丙种球蛋白治疗有效，对激素治疗敏感，并有依赖性。

［1］Mori M，Kuwabara S，Fukutake T，et al.Clinical features and prognosis of Miller Fisher syndrome［J］.Neurology，2001，56(8):1104-1106.

［2］Heckmann JG，Dütsch M.Recurrent Miller Fisher syndrome:clinical and laboratory features［J］.European Journal of Neurology，2012，19(7):944-954.

［3］Mori M，Kuwabara S，Yuki N.Fisher syndrome:clinical features，immunopathogenesis and management［J］.Expert review of neurotherapeutics，2012，12(1):39-51.

［4］Kaiser-Smith B.Relapsing polyneuritis following classic Miller Fisher syndrome［J］.JNeurol Neurosurg Psychiatry，1989，52:802-803.

［5］Vinals M，Anciones B，Cruz MA，et al.Recurrent Miller-Fisher syndrome associated with brachial neuritis［J］.Neurologia，1989，4(2):61-65.

［6］Chan JW.Optic neuritis in anti-GQ1b positive recurrent Miller Fisher syndrome［J］.British journal of ophthalmology，2003，87(9):1185-1186.

［7］Hamaguchi T，Yamaguchi K，Komai K，et al.Recurrent anti-GQ1b IgG antibody syndrome showing different phenotypes in different periods［J］.Journal of Neurology，Neurosurgery ＆ Psychiatry，2003，74(9):1350-1350.

［8］Grezi S，Tam F，Lamia B，el al.Bickerstaff’s brainstem encephalitis［J］.Rev Med Inteme，2005，26(4):748.

［9］孙 青，刘明生，崔丽英，等.Miller-Fisher综合征和 Bickerstaff脑干脑炎临床及电生理特点［J］.中华神经科杂志，2012，45(10):702-705.

［10］Kaplan JG，Schaumburg HH，Sumner A.Relapsing ophthalmoparesis-sensory neuropathy syndrome［J］.Neurology，1985，35(4):595-596.

［11］Sitajayalakshmi S，Borgohain R，Mani J，et al.Recurrent Miller fisher syndrome:a case report［J］.Neurology India，2002，50(3):365.