重组人脑利钠肽治疗急性心力衰竭的疗效观察

周秀金，卢竟前

（1.大理学院玉溪教学医院，云南玉溪 653100；2.昆明市第一人民医院，昆明 650011）

注射用重组人脑利钠肽（Recombinant human brain natriureticpeptide，rh-BNP）是人工合成的有血管扩张作用的内源性激素物质，同时还具有对抗肾素-血管紧张素-醛固酮作用，表现出扩血管、利尿、排钠、多环节抗心室重塑等作用，目前已经逐渐应用在急性心力衰竭或慢性心力衰竭急性加重期患者的治疗中〔1〕。而脑钠肽（BNP）检测也成为评估急性心衰治疗效果和预后的指标。由于rh-BNP价格昂贵，且对病死率改善不明显，临床使用较少，本文旨在研究应用BNP水平指导短期使用rh-BNP治疗的疗效，为临床使用rh-BNP提供借鉴的依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2009年2月至2012年5月收治的慢性心力衰竭急性发作或急性心力衰竭的病人48例。全部病例均按纽约心脏功能分级（NYHA）分为Ⅲ-Ⅳ级，男32例，女16例，年龄（69±12）岁。其中冠心病（包括支架置入术后）33例，风湿性心脏病2例，高血压性心脏病3例，扩张性心肌病6例，肺源性心脏病4例。42例伴有双下肢浮肿，19例伴肝脏肿大，27例伴肺部罗音，18例伴颈静脉怒张。已排除了收缩压＜90 mmHg（1mmHg=0.1333 kPa）、严重肝肾疾病或其他临床情况禁忌使用rh-BNP治疗的病例。所有患者均接受常规的抗心衰治疗（包括利尿剂和西地兰），均建议患者使用rh-BNP。根据患者实际是否使用rh-BNP而进行分组。未使用rh-BNP的为常规治疗组（n=26），其中男17例，女9例，平均年龄（68±17）岁；使用rh-BNP的为实验组（n=22），其中男15例，女7例，平均年龄（69±11）岁。两组患者在年龄、性别、体重、症状、病情严重程度等方面差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 研究方法 实验组及对照组治疗前都需检测血清BNP水平和行心脏超声检查，血清BNP检测采用电化学发光法，由医院检验中心检测。两组入选患者均给予休息、限钠、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）、螺内酯、呋塞米针、洋地黄、血管扩张剂等常规治疗。实验组在常规治疗基础上，加用rh-BNP针剂（商品名新活素0.5 mg/支，西藏药业生产）治疗，0.5 mg/d。开始先采用负荷剂量（负荷剂量1.5 μg/kg）静脉注射，剩余的随后按照维持剂量进行微量泵注射维持剂量以0.01 μg/（kg·min），连续使用7 d。治疗7 d后进行疗效判断。

1.3 观察参数 观察两组住院期间NYHA心功能分级变化情况，观察治疗前和治疗后7 d血清BNP水平。观察治疗前和治疗后7 d的左室射血分数（LVEF），随访3个月，比较两组的情况。LVEF即（EDV-ESV）/EDV，其中心室舒张末期容量（EDV），心室收缩末期容量（ESV）。

1.4 疗效评价标准 ①显效：症状消失或基本消失，心功能改善≥2级；②有效：心功能改善1级；③无效：心功能无改善或恶化。

1.5 统计学处理 数据处理采用SPSS 11.5软件统计包处理，计量资料以均数±标准差表示，组内采用配对t检验，组间采用方差分析。计数资料采用χ2检验或Fisher精确概率检验法，采用直线相关法对LVEF和BNP进行相关性分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组有效率的比较 治疗前两组在年龄、性别、疾病严重程度上差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗7 d后新活素组总有效率（显效+有效）81.7%，常规组总有效率61.6%，两组临床疗效相比差异有统计学意义（P＜0.05），住院期间及三月随访病死率均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组治疗7 d后疗效比较

两组治疗前后心脏超声心动图情况比较，治疗前两组的LVEF差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗7 d后，两组LVEF差异有统计学意义（均P＜0.01）。rh-BNP组较常规组LVEF提高差异有统计学意义（P＜0.01）；两组治疗前BNP水平均升高，组间差异无统计学意义（P＞0.05），常规组7 d后BNP水平由（851±418）pg/mL下降到（642±318）pg/mL，较治疗前下降了24.5%，rh-BNP组BNP水平由此前的（901±385）pg/mL下降到（498±209）pg/mL，较使用前下降44.1%，rh-BNP组的BNP水平较常规组BNP下降幅度更大（P＜0.01）。见表2。

新活素治疗7 d后，对治疗组患者心脏超声检查的LVEF上升程度和血清BNP水平下降程度做相关性分析发现：LVEF提高和血清BNP水平下降呈正相关（r=0.612，P＜0.05），提示新活素治疗后超声检查的LVEF改善程度与血清BNP水平下降程度密切关联。对治疗效果与血清BNP水平及超声LVEF改善情况进行相关性分析，结果发现，无效者治疗前血清BNP水平高者，治疗后BNP下降不明显者。反之，显效者和有效者均为治疗前BNP血清水平相对较低者，且治疗后BNP下降幅度更大者（r=0.638，P＜0.05）。治疗前有效者较无效者LVEF虽高但差异无统计学意义（P＞0.05），但治疗后LVEF改善有效者较无效者差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表2 两组治疗前后超声心动图及血清BNP水平变化情况比较

表3 治疗疗效、超声心动图及BNP变化情况比较

2.2 不良反应 两组均未出现明显不良反应，rh-BNP组出现2例血压降低，停药后血压回升稳定。对照组出现3例体位性低血压，停药0.5 h后症状消失。

3 讨论

对于急性心力衰竭或者慢性心力衰竭急性发作患者，其交感神经兴奋性增强，肾素-血管紧张素-醛固酮系统被激活，利尿剂、血管扩张剂及正性肌力药物常很难达到预期的良好效果。可能是这些药物对过度激活的神经内分泌没有抑制作用，反而还可能进一步激活神经内分泌系统，对于逆转心室重构无作用，从而导致病人长期住院及死亡率不降反升。近年随着心力衰竭发生机制研究的深入，神经内分泌因素在心力衰竭发生中所起的作用引起重视，BNP就是其中研究较多的神经体液因子之一〔1〕。BNP是心脏分泌的一种循环激素，广泛存在于心房、心室肌细胞、血管内皮细胞，具有强大的利尿、利钠、扩血管功能〔2〕。其主要作用可能通过以下机制实现的：①通过与血管平滑肌和内皮细胞的鸟苷酸环化酶耦联的受体结合，促进细胞内环磷酸鸟苷（cGMP）的浓度升高和平滑肌细胞的舒张，cGMP作为第二信使也使动脉和静脉扩张。②BNP可以拮抗心肌细胞、心脏纤维原细胞和血管平滑肌细胞内的内皮素、去甲肾上腺素和醛固酮，它通过扩张肾小球的入球小动脉和抑制近曲小管对钠的重吸收，提高了肾小球滤过率，增强了钠的排泄，产生明显的利尿作用；以上机制降低了体循环的阻力，减低了心室的后负荷口。③BNP可以减少肾素和醛固酮的分泌，拮抗垂体后叶加压素和交感神经的保钠、保水、升高血压的作用，从而降低了循环容量，减低了心室的前负荷，改善血管和肾脏的血流动力学平衡〔3〕。有研究发现，心衰患者缩血管-抗利钠-促增殖系统活跃导致血管过渡收缩，而扩血管-利尿钠-抗增殖系统活性不足，此时心室受到牵张释放BNP，且随心衰程度加重BNP水平不断增高〔4〕。机体内源性分泌的BNP增多是一种代偿性的自救机制，BNP作为肾素-血管紧张素-醛固酮生理拮抗物，具有多环节抑制神经内分泌过渡激活、利尿排钠、改善心脏重构、均衡地扩张动脉和静脉、纠正血流动力学紊乱的作用〔5-6〕，但即使心力衰竭发作时BNP分泌增多，依然代偿不足，且部分患者可能存在BNP抵抗或BNP作用不足，故rh-BNP作为一种外源性补充BNP被认为是急性心衰治疗中的重大进展。

rhBNP是利用基因技术合成的具有扩张血管、排钠利尿、降低神经激素活性、抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统、抗心室重塑作用的药物〔7〕。本研究显示，对于急性心衰或慢性心衰急性加重的心功能不全患者，rh-BNP可以有效改善患者预后，提高左心室收缩功能，和国内外相关研究一致〔8〕。重组人脑利钠肽抗心衰的作用机制是通过均衡扩张动脉和静脉、利尿排钠，显着降低肺动脉压、肺毛细血管楔压、心房压，减轻心脏前、后负荷，从而改善心衰症状〔9〕。可有效、迅速地使ADHF患者的血流动力学得到改善，同时不激活或者降低神经内分泌系统的活性，心衰患者的再住院率和病死率得到显著降低〔10〕。本研究证实了重组人脑利钠肽对改善左室射血分数（LVEF），可以明显改善心衰患者预后，降低死亡率。rh-BNP治疗顽固性心力衰竭的疗效确切，且安全性较好，为心力衰竭的治疗提供了新的选择。

对心功能的评估，临床除了NYHA分级、LVEF等指标外，血清BNP水平已经成为国际公认的诊断心力衰竭的血浆标志物〔11〕。研究发现BNP水平随NYHA分级增加而增加，且与NYHA分级、LVEF相比，检测BNP水平能客观反映心力衰竭的严重程度，心衰发作和经治后的BNP绝对值对心衰预后预测也有价值〔12〕。本研究存在的问题：样本例数相对较少，观察时间较短，对死亡率的观察也只是3个月，还不能全面反应真实的情况。今后还需进行大样本的研究。

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