GnRHa联合中成药坤泰胶囊与GnRHa减量治疗子宫内膜异位症的临床疗效观察

段婧

GnRHa联合中成药坤泰胶囊与GnRHa减量治疗子宫内膜异位症的临床疗效观察

段婧

目的 研究促性腺激素释放激素激活剂(GnRHa)联合中成药坤泰胶囊与GnRHa减量治疗子宫内膜异位症的疗效与安全性。方法 选择2010年1月~2012年1月在枣庄市妇幼保健院就诊的子宫内膜异位症患者40例, 均经腹腔镜手术确诊并系rAFS分期为Ⅲ~Ⅳ期, 手术治疗1个月内, 随机分为联合用药组(A组)与减量组(G组)。A组手术后第3天或月经周期的第1天予曲普瑞林3.75 mg深部肌内注射, 隔28 d注射1次, 共注射6次。同时从第3次注射开始口服坤泰胶囊, 至治疗结束。G组手术后第3天或月经周期第1天予曲普瑞林1.875 mg深部肌内注射, 隔28 d注射1次, 共注射6次。所有研究对象于治疗前后进行VAS疼痛评分及Kupperman评分, 并抽取外周血测定FSH及E2水平, 随访月经恢复情况、妊娠情况及VAS疼痛评分。结果 治疗末, 各组患者血清FSH、E2水平均降低；患者疼痛症状明显减轻, 减量组低雌激素症状相对较轻, 且潮热症状发生率较低, 用药期间患者E2水平位于雌激素治疗窗口范围, 联合用药组疼痛减轻明显, E2平均水平低于减量组。结论 GnRHa使用1月后即可出现低雌激素症状, 加用具有类雌激素活性的中成药可减轻更年期症状, 治疗有效。GnRHa减量治疗可以达到使患者闭经的效果, 并因其对雌激素的抑制作用相对弱而使低雌激素症状减轻, 从而提高患者的生活质量。

减量治疗；子宫内膜异位症；促性腺激素释放激素激活剂；反加疗法

Meldrum等［1］于1982年首次报道促性腺激素释放激素激活剂(GnRHa)治疗子宫内膜异位症, 它能抑制垂体LH、FSH的合成与释放, 使卵巢合成、释放雌孕激素显著减少,血雌激素水平降至绝经期水平, 临床上能显著缓解甚至消除痛经、下腹坠痛、坠胀、性交痛等临床症状。在临床应用过程中, 低雌激素症状如潮热、阴道干燥、睡眠障碍、性欲减退、情绪不稳定等使得患者不能坚持长期用药, 为减轻低雌激素症状, 现大多采用加用小剂量雌激素及孕激素的方法, 但反加药物的剂量剂型及用法有多种, 该研究旨在探讨一种更为简单的治疗方案, 即减少GnRHa用量及GnRHa联合中成药“反加”治疗, 是否能既达到治疗效果, 又能尽可能减轻低雌激素症状, 2种治疗方案在疗效方面有何差别。

1 资料与方法

1.1 一般资料 为2010年1月~2012年1月期间, 在枣庄市妇幼保健院就诊的子宫内膜异位症患者, 均经腹腔镜手术确诊并系rAFS分期为Ⅲ~Ⅳ期患者, 年龄20~50岁, 并且手术治疗限于1个月内, 入组前2个月未接受激素治疗、无肝肾等重要器官疾病、无血栓栓塞史、肥胖症、激素依赖性肿瘤等。其中有生育要求者23人。本研究项目经枣庄市妇幼保健院伦理委员会批准, 所有患者入组前均已签署知情同意书。

1.2 用药方法 将入组患者随机分为2组：GnRHa联合坤泰胶囊用药组(A组)与GnRHa减量治疗组(G组)。A组：手术后第3天或月经周期的第1天给予曲普瑞林3.75 mg深部肌内注射, 隔28 d注射1次, 共注射6次。从第3次注射开始给予坤泰胶囊2.0 po t.i.d., 至治疗结束。G组：手术后第3天或月经周期第1天给予曲普瑞林1.875 mg深部肌内注射,隔28 d注射1次, 共注射6次。

1.3 统计学方法 采用SPSS17.0软件对数据进行统计分析,采用t检验、χ2检验即非参数检验分析数据, 各指标均以(表示, 以P＜0.05为差异有统计学意义。

1.4 观察指标 于用药前、用药后第1个月、2月、5月末及月经来潮后均做到随访观察, 随访内容包括随访时间、知情同意书、病史、入选/排除标准、妇科检查、B超、血FSH和E2、VAS量表、SF-36量表、Knpperman量表、药物疗效、不良事件。

2 结果

所有患者用药1~2个月后闭经, GnRHa减量治疗组与联合坤泰胶囊组治疗5月末, 其血清FSH和E2水平均较治疗前显著降低(P＜0.05)；减量治疗组治疗末E2水平为(37.41±28.56) pg/ml, 位于或接近雌激素治疗窗范围；治疗结束月经复潮后血清FSH和E2水平又恢复至治疗前水平, 与用药前相比差异无统计学意义(P＞0.05)。联合坤泰胶囊组治疗末 E2水平低于减量治疗组, 治疗末两组患者疼痛症状均明显减轻。

2.1 血清激素水平变化 应用1月后, 两组患者FSH、E2水平均明显下降(P＜0.05)。治疗5月末减量治疗组E2水平高于联合用药组, 各组患者血清FSH、E2水平差异无统计学意义(P＞0.05)

2.2 治疗后疼痛减轻效果 治疗后, 两组患者疼痛症状均显著减轻, 治疗末进行VAS评分, 减量治疗组患者疼痛评分较联合坤泰胶囊组高, P＞0.05, 差异无统计学意义。

2.3 主要症状比较 以潮热出现较早, 减量治疗组的低雌激素症状发生率低于联合坤泰胶囊组, 差异无统计学意义(P＞0.05)。

表1 治疗前、治疗1月末、治疗5月末FSH、E2水平比较( x-±s)

表2 低雌激素症状发生率比较

2.4 月经情况 联合用药组共完成随访18人, 其中17人于第一次用药后即闭经, 1人于第2次用药后闭经。减量治疗组共完成随访19例, 其中有4例于第一次用药后闭经, 且年龄均>40岁, 15例于第2次用药后闭经。治疗结束后1人未转经即自然妊娠, 减量治疗组2人、联合用药组1人于治疗结束后3月月经复潮, 其余3人均于治疗结束2月后月经复潮。

2.5 不良反应 本资料中有3例患者于治疗3个月失访,其中1例治疗3个月后上曼月乐环, 2例因经济原因终止治疗。37例完成治疗6月即治疗后随访, 治疗期间药物不良反应主要有：潮热、乏力、情绪波动、失眠、阴道干燥、不规则阴道流血等。

3 讨论

3.1 中成药作为反加药物的优点 子宫内膜异位症手术治疗常难以清除所有病灶, 也不能去除肉眼看不到的病灶, 手术后多发及疼痛, 症状无改善常在所难免, 因此药物治疗仍占据重要地位。GnRHa是目前治疗子宫内膜异位症的主要药物之一, 疗效确定。其主要通过改变GnRH第6位和第10位氨基酸得到中高效GnRHa, 其生物学特性较天然GnRHa高80~100倍［2］。GnRHa在首次给药后可刺激FSH和LH短暂升高, 即“点火效应”(flare-up), 随FSH和LH大幅下降, GnRHa能在3~5周内使外周血循环中雌二醇降至相当或略高于绝经期水平, 即低雌激素水平, 低雌激素水平引起的更年期症状限制了GnRHa的长期应用。“反加”疗法是通过对GnRHa 联合使用各种药物从而减少或消除低雌激素不良反应, 同时又保留了治疗的效果。针对“反加”疗法的药物种类、剂型、剂量, 目前国际上尚无统一标准, 国内有研究显示, 反向添加雌激素时常规用量并不能缓解所有患者的症状［3］, 是否需要反加药物以及给药方案是否需要个体化制定还需进一步分析。反加疗法常用的药物有甾体激素类和非甾体激素类, 理想的反加药物方案应该不影响GnRHa的疗效, 同时增加治疗的安全性和有效性, 而且反加药物本身无明显的副作用, 价廉,使用简单。Zupi［4］等比较用GnRHa/GnRHa+雌激素(经皮、E225 μg+口服炔诺酮5 mg)、口服避孕药(炔雌醇30 μg 孕二烯酮0.75 mg)3种方法分别治疗内异症1年也证实GnRHa与其反加疗法2组患者在缓解盆腔疼痛、痛经、性交痛方面显著优于口服避孕药组。Gnoth［5］等对内异症患者一组给予GnRHa加安慰剂, 另一组加炔雌醇20 μg及地索高诺酮0.15 mg治疗, 证实反加疗法组疗效确定且保护了骨钙丢失, 但与单独用GnRHa治疗相比, 削弱了其疗效。中医理论认为, 子宫内膜异位症属于癓积范畴, 子宫内膜异位症的内膜实质为“离经之血”, 归为淤血, 而淤血阻滞, 不通则痛［6］, 坤泰胶囊中的熟地、黄芪、茯苓、阿胶、黄连、白芍等药物可以改善卵巢微循环、活血化淤, 滋阴清热、安神除烦, 对症治疗更年期症状, 且口服后不影响血清E2水平。本试验中A组患者于第一次用药后1月即出现潮热、失眠、烦躁等症状,在加用坤泰胶囊口服后, 症状明显减轻, 且乏力、烦躁症状的发生率较小, 可能由于血清E2水平相对低于G组, 其疼痛症状减轻更明显。相对的低雌激素水平更有利于控制疼痛。3.2 减量治疗是否能使E2水平位于雌激素窗口范围内以及其能否达到闭经效果 Barbier［7］提出雌激素阈值的假设, E2在30~45 pg/ml的窗口值内, 可不刺激内异症病灶的生长, 也能预防低雌激素不良反应。在应用GnRHa过程发现, 使用GnRHa四周即可使E2降至绝经期水平(5~15 pg/ml), 远低于雌激素窗口值范围, 考虑GnRHa用量可能偏大, Takenchi等发现接受“减量治疗”患者的血雌激素水平恰好处于子宫内膜异位症治疗所需要的“窗口”内, 且疗效同全量, 低雌激素症状减轻［8］。因此本方案设计GnRHa(曲普瑞林)半量治疗方案, 以观察GnRHa减量治疗时E2水平及其低雌激素症状的程度。本试验中G组患者的E2、FSH水平明显于用药后明显下降, 首次给药后多数患者不能闭经, 需2次用药后才能达到闭经的效果, 尤其是年轻患者。用药期间雌激素水平在“雌激素窗口”范围内, 患者的潮热、烦躁等更年期症状的出现率较也国内报道的GnRHa全量治疗低。

3.3 GnRHa治疗子宫内膜异位症能否根据患者年龄、子宫内膜异位症主要症状及体征等个体化因素进行个体化用药本试验中发现年龄大于40岁的患者, 1.875 mg 曲普瑞林即可以达到闭经的治疗效果, 若给予3.75 mg剂量治疗势必其雌激素水平过低、更年期症状更明显, 影响患者生活质量。其次,治疗后患者疼痛的缓解情况可能与E2水平相关, E2越低, 越能更好的控制疼痛症状, 因此, 是否能针对患者个体化因素制定治疗方案还有待进一步临床研究。

［1］ Meldrum DR,Chang RJ,Lu J,et al.“Medical oophorectomy”using a long-activity Gnrh-a possible new approach to the treatment of endometriosis.J Clin Endocrinol, 1982(54):1081-1083.

［2］ 曹泽毅.中华妇产科学.人民卫生出版社, 2010:382.

［3］ 孙爱军,肖琳,周远征,等.促性腺激素释放激素类似物治疗子宫内膜异位症是否需要个体化.生殖与避孕, 2008(1):50-53.

［4］ Zupi E,Marconi D,Sbraia M,et al.Add-back therapy in the treatment of endometriosis pain.Fertil Steril, 2004(32):1303-1308.

［5］ Gnoth CH,Codeke K,Freundl C.Effects of add-back therapy on bone mineral density and pyridinium crosslinks in patients with endometriosis treated with gonadotropin-releasing hormone agonists.Gynecol Obstet Inves, 1999(47):37-41.

［6］ 王文君,魏美娟.补肾疗法治疗绝经相关疾病的探讨.中国中西医结合杂志, 2008,28(3):198.

［7］ Barbieri RL.Hormone treatment of endometriosis:the estrogen threshold hypothesis.Am J obster Gynecol, 1992(166):740-745.

［8］ 曹泽毅.中华妇产科学.人民卫生出版社, 2010:382.

Observation of GnRHa combined with traditional Chinese medicine Kuntai capsule and GnRHa draw-back therapy in the clinical efficacy of endom etriosis

DUAN Jing.Maternal and Children Health Hospital of Zaozhuang City, Zao zhuang 277100, China

Objective To study the effect and safety of GnRHa combined with traditional Chinese medicine Kuntai capsule and GnRHa draw-back therapy of endometriosis.Methods In 2010 January ~2012 year in January to visit Zaozhuang City Maternal and Child Health Hospital of 40 patients with endometriosis were treated by laparoscopic operation, diagnosis and rAFS stage Ⅲ~Ⅳ stage, and the Department of operation treatment for one months, were randomly divided into combined treatment group (group A) and draw-back therapy group (group G).3.75mg triptorelin deep intramuscular injection for third days or first days of the menstrual cycle in A group after operation, every 28 days for one times, a total of 6 injections.At the same time, from the third of injection, start oral Kuntai Capsule, to the end of treatment.G group after operation third days or first days menstrual cycle to 1.875mg triptorelin deep intramuscular injection, injection every 28 days for one times, a total of 6 injections.All subjects were studied before and after treatment VAS pain score and Kupperman score, and extracts were determined in peripheral blood FSH and E2levels, follow-up recovery of menstruation, and VAS pain score.Results At the end of each treatment, serum FSH, E2levels decreased.Symptoms in patients with significant pain reduction, reduction of low estrogen symptoms were relatively light, and a low incidence of hot flushes, medication during the E2level in patients in the estrogen treatment window, the combination group the pain decreased lower than the average level of E2draw-back group.Conclusion GnRHa use after January can appear low estrogen symptoms, combined with traditional Chinese medicine has the activity of estrogen can alleviate the symptoms of menopause, effective treatment.GnRHa reduction treatment can make the patients with amenorrhea, and its inhibitory effect on estrogen is relatively weak and the low estrogen symptoms, so as to improve the quality of life of patients.

Draw-back therapy; Endometriosis; GnRHa; Add back therapy

277100 枣庄市妇幼保健院妇科