盐酸多西环素缓释片的研制及释放度考察

王笑琴，戴 艳 ，唐建华 ，赵 霞，赵砚荣

(1.江西省赣县人民医院，江西 赣州 341100;2.江苏奥赛康药业股份有限公司，江苏 南京 211112)

盐酸多西环素又称强力霉素、盐酸脱氧土霉素，是四环素类广谱抗生素，用于治疗立克次体感染、性传播性传染病、呼吸道感染、特殊细菌感染等青霉素禁忌的选择性感染的替代治疗[1]。其剂型有片剂、胶囊、注射用粉针剂，我国药典已有收载。2011年和2012年美国批准上市其缓释片，共3个规格，分别为75，100，150mg，商品名为Doryx[2]。目前，我国还未见盐酸多西环素缓释片研究的相关报道。

1 仪器与试药

ZRS－8G型智能溶出仪(天津大学无线电厂);KJL－100型快速搅拌制粒机(江阴市龙昌机械制造有限公司);DLB－30型多功能燥粒包衣机(常州力马干燥工程有限公司);101－1A型数显恒温鼓风干燥箱(上虞市圣超仪器厂);DP－12型单冲压片机(上海天峰制药设备有限公司);UV－2401PC型紫外－可见分光光度计(日本岛津)。盐酸多西环素(江苏联环药业股份有限公司);羟丙甲纤维素K4M(上海申美医药开发科技有限公司);微晶纤维素101(湖北兴银河化工有限公司);交联聚维酮(上海典微生物技术有限公司);乳糖(DMV International公司，荷兰进口);玉米淀粉(山东凯迪化工有限公司);硬脂酸镁(扬州制药有限公司);氯化钠(江苏省勤奋药业有限公司);包衣材料(卡乐康＜英国＞公司)等。

2 方法与结果

2.1 处方筛选

参照美国食品和药物管理局(FDA)批准的药品说明书中处方组分(一水乳糖、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠、氯化钠、滑石粉、无水乳糖、玉米淀粉、交联聚维酮、硬脂酸镁、纤维素聚合物包衣，其中特别强调氯化钠的用量为75 mg的片含钠4.5 mg，100mg的片含钠6mg，150mg片含钠9mg[2]进行处方筛选，规格确定为每片100mg。笔者按美国处方进行了试制，发现释放度比较快，故在原处方的基础上进行了适当改进，去掉一水乳糖和玉米淀粉改用羟丙甲纤维素，改进后的处方可以改变体外溶出行为。最终处方的基本组成为每片含多西环素100mg，微晶纤维素60mg，羟丙甲纤维素150mg，氯化钠15 mg，交联聚维酮20 mg，乳糖20mg，十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁各占片重的1% ～2%。包肠溶薄膜衣。

2.2 释放度测定

2.2.1 标准曲线制备

精密称取盐酸多西环素对照品4 mg，置棕色容量瓶中，加蒸馏水溶解定容，以此为母液，分别配制成质量浓度分别为4，8，12，16，20，24 μg/mL 的系列溶液，以pH=6.8磷酸缓冲盐溶解为空白，于276 nm波长处测定吸收度(A)，以 A为横坐标、质量浓度(C)为纵坐标进行线性回归，得回归方程 C=34.208 A －0.1 25 2，r=0.999 7，线性范围为4.0～25μg/mL。

2.2.2 回收率试验[3]

按处方量称取辅料，分别取盐酸多西环素对照品，相当于处方量的20%，50%，70%和100%，混合均匀，定量稀释制成每1 mL中约含多西环素20μg的溶液，置100 mL容量瓶中，用pH=6.8的磷酸缓冲盐溶解并稀释至刻度，滤过，精密量取续滤液1mL，置50mL容量瓶中，用水稀释至刻度，按拟订方法测定。结果平均回收率为100.81%，RSD为1.91%。

2.2.3 体外释放度测定

按2010年版《中国药典》中附录ⅩC第二法测定，以900 mL pH=6.8的磷酸盐为溶出介质，温度(37±1)℃，转速50 r/min，于 1，2，4，6，8，12 h 时取样 5 mL，同时补充释放介质 5 mL，释放液用0.8μm微孔滤膜过滤，采用紫外－可见分光光度法，在276 nm波长处测定吸光值，按吸光度计算累积释放百分率[4];同时用空白辅料作为对照。根据释放度测定的结果，分别用零级、一级、Higuchi、Weibull方程作曲线拟合，并按Peppas方程计算释放参数以判断其释药机理[5]。

2.3 结果

结果见表1至表4。由表4拟合结果可看出，Weibull分布拟合的相关系数最大，说明该方程能够很好地描述盐酸多西环素缓释片的体外释药特征。另外，Peppas方程拟合的相关系数也较大，Peppas方程变换前的形式为 Q=ktn，其中 n为释放参数，是该方程中表征释放机制的特征参数，与药物的溶解性及制剂的形状有关。当 n＜0.45时药物释放机制为Fick's扩散;当 n＞0.89时为骨架溶蚀;当0.45＜n＜0.89时，则为扩散和溶蚀的协同作用。由比较可知，溶出参数 n=0.452 1，表明主药以扩散和溶蚀相结合的方式释放。

3 讨论

盐酸多西环素缓释片的主要技术要点是包衣材料及致孔剂，包衣材料用的是纤维素聚合物(上海卡乐康包衣技术有限公司，OPADRY®Ⅱ，欧巴代);致孔剂(氯化钠)不能加到包衣液中，要在制软材时加入，否则作用效果不佳;包衣材料OPADRY®Ⅱ效果比较好，用量为片重的5%以上。

表1 盐酸多西环素回收率试验结果(n=6)

表2 样品释放度均一性考察结果(n=6)

表3 样品释放度测定结果(%)

表4 盐酸多西环素缓释片释药模型拟合结果

[1]国家药典委员会.中华人民共和国药典(二部)[M].北京:中国医药科技出版社，2010:690.

[2]韩 珂，陈美婉，刘 阳，等.盐酸多西环素调释胶囊释放度与体内血药浓度相关性考察[J].中国医院药学杂志，2009，29(8):630.

[3]桂双英，高 超，李 宁，等.HPLC法测定盐酸多西环素缓释药线中盐酸多西环素的含量[J].安徽医药，2007，11(4):319.

[4]张 蜀，谭载友，陈济民，等.盐酸多西环素注射用缓释凝胶的体外释放度研究[J].中国新药杂志，2003，12(9):731 － 734.

[5]任露泉.回归设计及其优化[M].北京:科学出版社，2009:216.