中国人群非小细胞肺癌XRCC1基因多态性与铂类药物敏感性的Meta分析

韩光明，申茂艳，刘艳霞

(1.山东省日照市中医院药剂科，山东 日照 276800;2.重庆涪陵中心医院药剂科，重庆 408000;3.山东省日照市东港区妇幼保健站药剂科，山东 日照 276800)

肺癌是常见的恶性肿瘤之一，病死率居男性肿瘤首位，在女性肿瘤中居第2位[1]。肺癌分为非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)。NSCLC是肺癌中最常见的类型，约占肺癌总数的80% ～85%，包括鳞癌、腺癌、腺鳞癌、大细胞癌等。化学治疗是晚期NSCLC的主要治疗手段，其中以铂类为基础的化学治疗方案是目前的常用方案。铂类药物通过与DNA形成链内或链间交联而导致DNA损伤，最终引起肿瘤细胞死亡[2]。然而铂类药物的疗效存在较大的个体差异，XRCC1的基因多态性是其重要原因之一[3]。一些研究发现，XRCC1密码子194和399位点上的多态性对于预测铂类药物疗效有一定的作用，但多项研究结果不一致[3－5]。考虑到不同人群和种族差异性对基因多态性的影响，本研究中利用循证医学的基本原理和方法对国内晚期非NSCLC XRCC1基因多态性与铂类药物疗效的相关研究进行综合评估，为进一步研究XRCC1基因多态性与铂类药物疗效的真实关联提供依据。

1 资料和方法

1.1 文献纳入和排除标准

纳入标准:研究人群为中国人;研究对象为病理、支气管镜或穿刺活检确诊的原发性NSCLC;研究XRCC1基因多态性与NSCLC对铂类化学治疗疗效的关系;研究类型为回顾性研究;进行铂类方案化学治疗至少2个疗程;原始资料为已公开发表的文献;研究均采用非条件Logistic回归，按照研究对象的年龄、性别、吸烟情况等混杂因素进行校正。

排除标准:动物研究或肺癌细胞系的研究;非原发性肺癌如转移癌或复发癌;小细胞肺癌的研究;非铂类方案化学治疗，化学治疗不足2个疗程;非XRCC1基因多态性与NSCLC对铂类化学治疗疗效的关系研究;重复研究;摘要或综述。

1.2 检索策略

以“肺癌”“XRCC1”“多态性”“铂”为中文检索关键词，联合检索中国生物医学文献数据库CBM(1978－2012)、中国学术期刊全文数据库CNKI(1979－2012)和中文科技期刊全文数据库维普VIP(1989－2012)和万方数据库;以“(lung cancer or lung carcinoma or lung neoplasms)and(XRCC1 or X－ray cross－complementing group 1 or base excision repair or BER)and(polymorphisms or SNPs)”为英文检索关键词，联合检索Pubmed和EMBASE数据库。

1.3 质量评价

由于受到研究性质的限制，质量评价无法采用Jadad量表进行评价，而由2名评价员根据以下的质量标准进行评估[6－7]:试验设计是否科学;研究对象的基本特征是否明确;是否具体描述了研究对象的纳入、排除标准;是否具体表述了疗效的判定标准;如有撤除和退出，是否报告了数量和理由;统计方法是否恰当;是否对本研究所存在的偏倚进行了讨论。以上7项，每满足1项为1分，满分为7分，总分4分者为质量可靠。当意见不同时讨论解决或提交第3位评价员咨询解决。

1.4 统计分析

采用Cochrane协作网提供的RevMan5.1.4软件进行统计检验。根据异质性检验结果，选择统计模型的类型。如组内各研究间无统计学异质性(I2＜50%)选用固定效应模型分析;反之，如存在统计学异质性(I2＞50%)，先分析异质性来源，予以排除，在无法排除异质性的情况下选用随机效应模型分析;对二分类变量采用 OR表示，区间估计用95%CI表示;连续性变量采用加权均数差WMD表示，区间估计用95%CI表示;结果用森林图表示，所有数据均为双侧检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入研究的一般特征和质量评价

在数据库中共查找到XRCC1基因多态性与铂类疗效的相关性文献46篇，通过阅读摘要，排除重复和综述等16篇。进一步阅读全文，排除不符合纳入标准的文献13篇，最终纳入17篇研究[4，5，8－22]，中文 14 篇、英文 3 篇，累计病例数 1 807 例。文献基本特征见表1。文献质量评价显示，该17个研究试验设计科学，纳入标准和排除标准明确，基因检测方法合理，疗效评价指标合理，样本量一般。其中有6篇来自南京，3篇来自北京，2篇来自青岛，2篇来自沈阳，1篇来自济南，1篇来自重庆，1篇来自温岭，1篇来自台北。

表1 纳入研究的文献基本特征

2.2 Meta分析结果

2.2.1 XRCC1 Arg194Trp

TT vs CC:10 个 研 究[4，5，8，9，14，15，17－19，22]都 报 道 了 XRCC1 Arg194Trp TT基因型、CC基因型与铂类药物化学治疗敏感性的关系，共672例患者，其中TT型携带者142例，CC型529例。对该研究进行异质性分析，表明各研究结果间不存在统计学异质性(I2=0%，P=0.76)，采用固定效应模型进行Meta分析。合并 OR值为 2.08[95%CI(1.40，3.09)]，见图 1。结果表明，XRCC1 194位点的TT基因型化学治疗敏感性高于CC基因型。

CT vs CC:10 个 研 究[4，5，8，9，14，15，17－19，22]都 报 道 了 XRCC1 Arg194Trp CT基因型、CC基因型与铂类药物化学治疗敏感性的关系，共993例患者，其中CT型携带者464例，CC型529例。对该研究进行异质性分析，表明各研究结果间不存在统计学异质性(I2=23%，P=0.23)，采用固定效应模型进行 Meta分析。合并OR 值为 2.12[95%CI(1.62，2.76)]，见图 2。结果表明，XRCC1 194位点的CT基因型化学治疗敏感性高于CC基因型。

图1 TT vs CC

TT+CT vs CC:10 个研究[4，5，8，9，14，15，17－19，22]都报道了 XRCC1 Arg194Trp TT+CT基因型、CC基因型与铂类药物化学治疗敏感性的关系，共1 125例患者，其中TT+CT型携带者596例，CC型529例。对该研究进行异质性分析，表明各研究结果间不存在统计学异质性(I2=20%，P=0.26)，采用固定效应模型进行Meta分析。合并 OR 值为 2.14[95%CI(1.67，2.75)]，见图 3。结果表明，XRCC1 194位点变异型(TT+CT基因型)的化学治疗敏感性高于野生型(CC基因型)。

2.2.2 XRCC1 Arg399Gln

AA vs GG:11 个研究[4，5，8，10，11，14－16，18，20，22]都报道了 XRCC1 Arg399Gln AA基因型、GG基因型与铂类药物化学治疗敏感性的关系，共673例患者，其中AA型携带者103例，GG型570例。对该研究进行异质性分析，表明各研究结果间不存在统计学异质性(I2=46%，P=0.05)，采用固定效应模型进行Meta分析。合并OR 值为 0.52[95%CI(0.33，0.83)]，见图 4。结果表明，XRCC1 399位点的AA基因型化疗敏感性低于GG基因型。

AG vs GG:11 个研 究[4，5，8，10，11，14－16，18，20，22]都报道了 XRCC1 Arg399Gln AG基因型、GG基因型与铂类药物化学治疗敏感性的关系，共1 029例患者，其中AG型携带者459例，GG型570例。对该研究进行异质性分析，表明各研究结果间存在统计学异质性(I2=60%，P=0.006)，采用随机效应模型进行Meta分析。合并OR 值为 0.69[95%CI(0.45，1.06)]，见图 5。结果表明，两者之间无统计学差异。

AA+AG vs GG:14 个研究[4，5，8，10－16，18，20－22]都报道了 XRCC1 Arg399Gln AA+AG基因型、GG基因型与铂类药物化学治疗敏感性的关系，共1 407例患者，其中AA+AG型携带者681例，GG型726例。对该研究进行异质性分析，表明各研究结果间存在统计学异质性(I2=69%，P＜0.0001)，采用随机效应模型进行Meta 分析。合并 OR 值为 0.53[95%CI(0.33，0.84)]，见图 6。结果表明，XRCC1 399位点变异型(AA+AG)基因型化学治疗敏感性低于野生型(GG基因型)。

2.3 发表偏倚评估

分别以“XRCC1 Arg194Trp(TT vs CC)和 XRCC1 Arg399Gln(AA vs GG)”为例，利用统计软件绘制漏斗图进行发表偏倚的评估。从图7和图8中可见，绘制的漏斗图左右基本对称，初步表明目前的研究资料不存在显著的发表偏倚，纳入的总体结果可靠。

2.4 敏感性分析

在XRCC1 Arg194Trp和XRCC1 Arg399Gln基因多态性与铂类化学治疗敏感性的Meta分析中，分别从各自纳入的文献中，依次剔除某篇文献再重新进行综合效应估计。结果发现，当剔除1篇文献[5]后效应量发生改变，表明本系统评价结果不稳定(表2)。

图2 CT vs CC

图3 TT+CT vs CC

图4 AA vs GG

图5 AG vs GG

图6 AA+AG vs GG

图7 XRCC1 Arg194Trp多态性与铂类化疗敏感性漏斗图(TT vs CC)SE/log OR

图8 XRCC1 Arg399Gln多态性与铂类化疗敏感性漏斗图(AA vs GG)

表2 敏感性分析

3 讨论

DNA修复基因在人体内避免基因突变、维护基因组的稳定性和完整性上扮演着重要的作用。研究表明，DNA修复基因的遗传多态性是铂类药物敏感性产生个体差异的重要原因之一。DNA切除修复途径主要有碱基切除修复(base excision repair，BER)、DNA 双链断裂修复(DNA double－strand－break repair，DDSBR)、错配修复(mismatch repair，MMR)、核苷酸切除修复(nucleotide excision repair，NER)4种，其中NER参与铂类药物所致DNA损伤修复过程，与铂类药物化学治疗敏感性密切相关。

XRCC1基因作为NER途径的关键基因，其遗传多态性与铂类药物化学治疗敏感性备受关注。XRCC1 194位点上C碱基突变为T碱基，导致密码子所编码的氨基酸发生改变(Arg→Trp)，影响XRCC1蛋白的正常功能，使DNA修复能力下降。然而，关于XRCC1 194位点上的遗传多态性与铂类药物化学治疗敏感性的研究结果不尽一致。Marsh等[23]研究发现，XRCC1 194位点上的基因多态性与铂类药物化学治疗敏感性没有任何相关性。Kim等[24]的回顾性研究结果表明，XRCC1 194位点上变异基因型T化学治疗敏感性高于野生基因型C。赵万等[5]研究发现，XRCC1 194位点上变异基因型C化学治疗敏感性高于野生基因型T。本研究通过Meta分析结果表明，携带XRCC1基因194位点TT基因型和CC基因型的患者化学治疗有效率都明显高于CC基因型的患者，而且变异型(CT+TT基因型)的患者化学治疗有效率明显高于野生型(CC)基因型的患者，与国内李文俊等[25]的系统评价结果一致。XRCC1 399位点上G碱基突变为A碱基，导致密码子所编码的氨基酸发生改变(Arg→Gln)，影响XRCC1蛋白的正常功能。本研究的Meta分析表明，XRCC1 399位点的AA基因型化学治疗敏感性低于GG基因型，而且XRCC1 399位点变异型(AA+AG基因型)化学治疗敏感性低于野生型(GG基因型)。

由于纳入的17个研究中，部分研究样本量太小，而且研究设计如采用不同化学治疗方案、试验方法、病理组织学类型、肿瘤分期、性别、年龄、吸烟史等因素存在差异，因此对于试验的结果评价应持谨慎态度。同时，期望能有更多高质量的临床研究来提供优质的临床证据，从而为NSCLC患者的治疗提供更切实有效的选择。

[1]Jemal A，Siegel R，Xu J，et al.Cancer statistics，2010[J].CA Cancer J Clin，2010，60(5):277 － 300.

[2]Galluzzi L，Senovilla L，Vitale I，et al.Molecular mechanisms of cisplatin resistance[J].Oncogene，2012，31(15):1 869 － 1 883.

[3]Liao WY，Shih JY，Chang GC，et al.Genetic Polymorphism of XRCC1 Arg399Gln Is Associated With Survival in Non－Small－Cell Lung Cancer Patients Treated With Gemcitabine/Platinum[J].J Thorac Oncol，2012，7(6):973－981.

[4]许崇安，王小杰，张 晔，等.XRCC1和XRCC3单核苷酸多态性与晚期非小细胞肺癌铂类药物化疗疗效的相关性[J].中国肺癌杂志，2011，14(12):912 －917.

[5]赵 万，胡铃敏，王 铖，等.XRCC1、PARP1和APE1多态性与晚期非小细胞肺癌铂类药物化疗敏感性的关系[J].南京医科大学学报:自然科学版，2011，31(7):1 021 －1 026.

[6]向 阳，孙 凤，詹思延.谷胱甘肽S－转移酶M1、T1基因多态性与抗结核药物所致肝损害易感性的Meta分析[J].中华流行病学杂志，2010，31(10):1 197 － 1 200.

[7]Little J，Bradley L，Bray MS，et al.Reporting，appraising，and integrating data on genotype prevalence and gene－disease associations[J].Am J Epidemiol，2002，156(4):300 － 310.

[8]洪成雨，徐 倩，岳 峥，等.非小细胞肺癌NP方案化疗敏感性与DNA修复基因XRCC1多态性的关系[J].癌症:英文版，2009(12):1 291－1 297.

[9]邱立新，钱晓萍，刘宝瑞，等.XRCC1基因多态性与晚期非小细胞肺癌铂类药物化疗敏感性的关系[J].现代肿瘤医学，2009，17(2):263－265.

[10]钱晓萍，邱立新，杨 阳，等.碱基切除修复基因多态性与晚期非小细胞肺癌铂类药物化疗敏感性[J].现代肿瘤医学，2010，18(7):1 303－1 305.

[11]成红艳，陈宝安，孙新臣，等.单核苷酸多态性与NSCLC铂类化疗敏感性的关系[J].江苏医药，2011，37(3):272 －274.

[12]韩 越，吕红英，姚如永，等.晚期非小细胞肺癌ERCC1 XRCC1基因多态性与铂类化疗疗效研究[J].中国实用内科杂志，2011，31(8):638－639.

[13]李代蓉，杨燕青，田 玲，等.DNA修复基因多态性与肺癌顺铂化疗敏感性的研究[J].肿瘤，2011，31(4):348 －353.

[14]丁春雷，刘丽宏，宋海峰.XRCC1基因多态性与晚期非小细胞肺癌铂类化疗敏感性的研究[J].中国药师，2010，(10):1 399－1401.

[15]高长明，史美祺，吴建中，等.DNA修复酶XRCC1基因多态与非小细胞肺癌对GP方案化疗的敏感性[J].实用癌症杂志，2006，21(4):351 －353，368.

[16]王中华，缪小平，谭 文，等.XRCC1单核苷酸多态与晚期非小细胞肺癌对铂类药物化疗敏感性的相关性[J].癌症:英文版，2004，23(8):865－868.

[18]宋德刚，刘 杰，王哲海，等.XRCC1单核苷酸多态性预测晚期NSCLC铂类药物化疗的敏感性[J].肿瘤防治研究，2007(11):845－847.

[19]应荣彪，陈明聪，瞿海江，等.XRCC1基因多态性预测晚期NSCLC对铂类药物的化疗敏感性[J].中国高等医学教育，2010(4):142－143.

[20]Liao WY，Shih JY，Chang GC，et al.Genetic polymorphism of XRCC1 Arg399Gln is associated with survival in non－small－cell lung cancer patients treated with gemcitabine/platinum[J].J Thorac Oncol，2012，7(6):973－981.

[21]Zhou F，Yu Z，Jiang T，et al.Genetic polymorphisms of GSTP1 and XRCC1:prediction of clinical outcome of platinum－based chemotherapy in advanced non － small cell lung cancer(NSCLC)patients[J].Swiss Med Wkly，2011，141:w13 275.

[22]Sun X，Li F，Sun N，et al.Polymorphisms in XRCC1 and XPG and response to platinum－based chemotherapy in advanced non－small cell lung cancer patients[J].Lung Cancer，2009，65(2):230 － 236.

[23]Marsh S，Paul J，King CR，et al.Pharmacogenetic assessment of toxicity and outcome after platinum plus taxane chemotherapy in ovarian cancer:the Scottish Randomised Trial in Ovarian Cancer[J].J Clin Oncol，2007，25(29):4 528－4 535.

[24]Kim K，Kang SB，Chung HH，et al.XRCC1 Arginine194Tryptophan and GGH－401Cytosine/Thymine polymorphisms are associated with response to platinum －based neoadjuvant chemotherapy in cervical cancer[J].Gynecol Oncol，2008，111(3):509 － 515.

[25]李文骏，向 华，马庆波.DNA修复基因XRCC1的194位点多态性与晚期非小细胞肺癌铂类化疗敏感性关系的Meta分析[J].中国全科医学，2011，14(21):2 417 －2 420.