高血压脑出血的临床研究进展1）

高 利，姜树军，牛俊英

1 脑出血的流行病学

在世界范围内，脑出血占所有卒中的20%[1]。原发性脑出血的发生率为每百万人10人～40人，男性发生率高于女性50%[2]。脑出血30d的死亡率为32%～50%。在存活3个月的病人中，仅有28%～35%有独立生活能力[1]。脑出血也是我国常见病。中国2006年脑出血原因引起的死亡占所有卒中死亡的41%，与西方其他国家报道的数据一致，但比日本高1倍[3]。

2 脑出血分型

脑出血是由于脑实质内血管破裂引起的出血，血液破入脑实质或脑室系统[2]。关于脑出血分型，因年代不同、学者不同，分型也不相同，但都是在按出血的原因进行分型7年包括Caplan在内的国外学者提出一个卒中分类方案[4]，其中按出血的原因将脑出血分为为8个大型：① 高血压相关小动脉疾病原因出血；②脑淀粉样血管病原因出血，包括散发型和遗传型；③出血体质原因出血，包括药物性和血液性疾病；④血管畸形原因出血，包括脑动静脉畸形（AVM）、硬膜漏、动脉瘤破裂、海绵状血管瘤（散发型和家族型）；⑤其他原因出血，包括肿瘤相关原因、中毒原因（拟交感药物和可卡因）、创伤性原因、心血管炎性病变原因（动脉炎、脉管炎、心内膜炎、感染）、罕见疾病原因（颅内动脉夹层）；⑥共存原因引起的脑出血；⑦不明原因引起的脑出血；⑧不能分类原因引起的脑出血。

2010年的美国脑出血处理指南[5]和2012年出版的希氏内科学[2]，对脑出血的原因分型又做了局部调整。他们均把脑出血的创伤原因分离出来，将脑出血分为创伤性和非创伤性脑出血。非创伤性脑出血也叫做原发性脑出血[2]或自发性脑出血[5]。原发性脑出血的原因分型，除了没有创伤性一型外，其他分型与2009年Caplan等人的分型内涵[4]基本相同。

在原发性脑出血的各型中，当提到高血压相关性脑出血时，2012年出版的希氏内科学，明确使用“高血压脑出血”一词来形容由高血压原因引起的脑出血疾病实体[2]。

3 原发性脑出血的病因

原发性脑出血原因主要有高血压、淀粉样血管病、AVM、动脉瘤、海绵状血管瘤、静脉血管瘤、静脉窦血栓、颅内肿瘤、凝血障碍疾病、血管炎等。大量的长期的酒精消耗也增加脑出血的风险。血清中胆固醇水平低（＜4.16mmol／L），可能也是出血的危险因素之一[2]。胆固醇对于保持脑血管的完整性可能起重要作用[6]。他汀类药物使用与脑淀粉样血管病引起的微出血明确相关[7]。

老年人原发性脑出血的原因多为高血压和脑淀粉样血管病。半球深部出血的原因多为高血压，表浅部位出血的原因多为脑淀粉样血管病[8]。小于40岁以下人群原发性脑出血原因多为血管畸形（包括AVM、动脉瘤、海绵状血管瘤）[9]7年芬兰医生提出原发性脑出血SMASH－U病因分类方法。SMASH－U是各种出血原因英文单词的开头字母拼写。S代表血管结构性损害引起的脑出血，包括海绵状血管瘤和AVM；M代表药物引起的脑出血；A代表淀粉样血管病引起的脑出血；S代表系统性疾病引起的脑出血，包括肝硬化和血小板减少症等；H代表高血压引起的脑出血；U代表不确定因素引起的脑出血[10]。

他们使用SMASH－U病因分类方法对1 013例原发性脑出血病人进行了原因分类，血管结构损害占5%，抗凝药引起占14%，系统性疾病引起占5%，淀粉性血管病引起占20%，高血压引起占35%，不明原因占21%。高血压和脑淀粉样血管病居前两位[10]。

4 高血压脑出血的病理生理

高血压脑出血可发生在脑的各个部位，但主要发生在外囊－壳核、内囊－球脑、桥脑中央、小脑。少数出血发生在皮层下白质，特别是额、颞、枕叶皮层下白质。系列CT扫描显示，大多数病人出血后数小时内血肿扩大。当增大的血肿因填塞作用对脑组织产生足够的压力时，出血停止[2]。数小时后出血即停止，24 h后基本无出血[11]。

大多数高血压脑出血发生在动脉分叉处，该处血管中层和平滑肌层显著退变。典型出血由大的融合血块组成。凝血块周围的脑实质快速产生水肿。数周后，出血被吞噬细胞缓慢清除。数月后，较小塌陷的出血腔边缘排列含有含铁血黄素的巨噬细胞。尽管出血可以破坏局部脑组织，但病理检查提示，正常脑组织的移位和血液分割纤维束，占病理改变的绝大部分。有活力的可救援的神经组织可能存在于血肿附近。当出血量大时，血液会破入脑室和蛛网膜下腔[2]。

血破入脑室，被认定为是预后不好的一个独立指征，预示着高死亡率和高失能率。导致恶化的机制有：血管中血液凝固产生急性脑积水；脑室中的血液有占位效应，减少脑室周围组织血流量；第三、第四脑室的血液引起脑干的损害；血液及其崩解产物引起室管膜层和室管膜下脑组织炎症；蛛网膜下腔炎症，导致迟发型交通性脑积水[12]。脑出血发生后，可以出现脑缺血损害。慢性高血压导致的小血管病变，升高的颅内压，出血后强化的降压治疗，脑血管自身调节机制的被破坏，均能使血肿周围脑组织及远隔脑组织发生缺血性损害[13]。

5 高血压脑出血的临床表现

颈硬、抽搐、舒张压高于110mmHg（1mmHg＝0.133 kPa）、呕吐、头痛，是高血压脑出血的常见特征，但是脑缺血性卒中和其他原因引起的脑出血也可以出现这些特征。出血的症状和体征依赖于出血部位见表1。

表1 常见高血压脑出血临床特征[2]

6 高血压脑出血的诊断

有高血压病史，并在此次发病前有血压增高因素；既往无脑叶反复出血病史；无毒品和酒精滥用史；有神经系统受损症状和体征；CT检查提示的外囊－壳核、内囊－球脑、桥脑中央、小脑出血；磁共振成像（MRI）或数字减影血管造影（DSA）无其他潜在病变证据；血液检查无凝血障碍及血管炎证据，则诊断为高血压脑出血[2]。CTA上出现点征预示血肿可能扩大[14]。

7 高血压脑出血治疗

到目前为止高血压脑出血缺乏根本的有效治疗方法[2]。目前通常使用和正在研究的治疗方法如下。

7.1 卒中单元及支持性治疗 尽管有卒中单元，但近20年来高血压脑出血30d死亡率没有改变[13]。

支持治疗包括：保持气道通畅，供氧，营养，预防和处理并发症[2]。因为低氧、高碳酸血症增加神经元死亡。出现低氧或高碳酸血症应采用机械通气[15]。

7.2 血压控制 脑出血后血压通常明显升高，数天内能自行下降。从理论上讲，高血压能使血肿扩大，增加血肿周围水肿，导致再出血[5]。

在2000年前后，一些学者认为脑出血后平均动脉压（MAP）应逐渐降低到130mmHg以下，但降压幅度不要超过20%，MAP不能低于84mmHg[15]。近年来在我国进行的大规模试验（INTERACT 1）初步显示，脑出血后12h内收缩压高于140mmHg，死亡及其从属风险增加2倍。如果在出血后6h内将收缩压降低到140mmHg以下，与对照组相比（收缩压为180 mmHg），血肿体积能减小2mL～4mL[16]7年美国脑出血处理指南推荐，如果收缩压在220mmHg～150mmHg，应将收缩压快速降到140mmHg[5]。强化降低血压是急性期减弱血肿增长的主要手段[13]。

2011年《卒中》记载：如果没有有颅内压增高，血压至少应降到160／90mmHg以下。如果颅内压升高，为了保证脑灌注，应需要保持更高MAP。

选择合适降压药很重要。静脉使用拉贝洛尔（labetalol）或尼卡地平（nicardipine）能平稳降压，并且无心脏禁忌。从理论上讲，硝酸类能增加脑水肿，应避免使用[15]。

小规模临床研究发现脑出血后快速降低降收缩压，有增加肾损伤的风险。因此对于脑出血患者在降压时要检测肾功能[17]。

到目前为止，理想的血压控制方案尚不确定[2]。

7.3 高颅压的处理 对于高颅压的处理，还没有大家都接受的方 案[2]。一般认为，颅压应维持在20cmH2O（1cmH2O＝0.098kPa）以下。脑灌注压应维持在70mmHg以上。降颅压常用渗透压疗法，甘露醇是最被认同的药物，也可以使用甘油。

高通气疗法作用短暂，只能在其他有明确作用的疗法之前使用。因为高通气降低水肿的同时降低脑血流量[15]。

低温疗法（therapeutic hypothermia，TH）被认为能控制急性脑损伤引起的颅内压升高。此外，试验显示低温疗法能减少脑出血周围水肿和卒中后水肿。在德奥两国联合进行的临床试验中[18]，病人体温被降到35℃，核心体温（膀胱内体温）不低于36℃，维持10d，然后逐渐复温。初步结果显示90d内死亡率降低。低温疗法的效果需要进一步更大规模随机试验验证[18]。

液体安排应维持正常量，限制液体或扩容都未被证明有效[2]。

7.4 癫痫 有癫痫需要控制癫痫[2]，若无癫痫不需要预防用药[15]。

7.5 体温 维持正常体温。因发烧可加重组织破坏[2]。如果发热，可用物理降温或水杨酸类药物降温[15]。

7.6 血糖 维持正常血糖[15]。

7.7 止血药物 CT显示，出血后4h内使用重组第七凝血因子（rFVⅡa）能减少血肿和减轻周围脑组织水肿，但并未改善临床结果[13]。尽管rFVⅡa对于血肿扩大有一定的限制作用，但有增加血栓栓子的风险，所以目前在非凝血障碍性出血中不推荐使用该药[5]。关于rFVⅡa的大规模临床试验正在进行中[2]。

7.8 手术 血肿的神经外科手术主要包括血肿清除、脑室外引流[5]。手术治疗原发性或自发性脑出血的效果存在争论。早期手术（24h内）的效果并不比药物疗效好[2]。手术治疗脑出血STICH I期试验（包含1 000例病人），以及另外一个赫尔辛基试验（包含52例病人），在随访6个月后，均未显示出手术治疗比保守治疗有优势[8]。

最近的研究显示，对于半昏迷病人，手术能改善生存时间，但生存质量很差[8]。

有学者认为，微创手术，即在立体定向CT引导下，置管，抽吸血肿，并使用重组组织型纤溶酶原激活剂（rtPA）溶解血肿，治疗脑出血可能有前途。微创手术不仅能治疗脑浅表出血，对深部的出血可能也有效。目前正在进行的试验，包括STICHⅡ，在验证这一推断[19]。

然而，尽管目前无循证证据支持，一些学者仍推荐，如果是小脑出血并压迫脑干，引起临床表现恶化，应该手术[2]。

7.9 再出血预防

7.9.1 积极降血压 再出血多发生在起病后24h内，尤其在6 h内，6h以后发生再出血罕见。再出血与高血糖（＞141mg／dL）、高糖化血红蛋白、高收缩压（＞200mmHg）有关。起病后24h内积极降血压能预防再出血[15]。急性脑出血后，血压目标值为＜140／90mmHg，如果有糖尿病或慢性肾病，血压应＜130／80mmHg[5]。

在脑出血后的数年间再发脑出血的比例是25%。控制高血压能减少1／3到1／2的脑出血[2]。

7.9.2 抗血小板药物使用 因为许多出血病人同时有脑、心缺血风险，所以是否使用阿司匹林成为了重要关注点。一些研究提示再出血的风险高于缺血性卒中发生的风险。所以一些学者仅仅为有高度心脏缺血或脑缺血风险的脑出血病人后续使用阿司匹林，比如为房颤患者使用阿司匹林[15]。

7.9.3 生活习惯 避免大量饮酒。避免剧烈体力活动[5]。

7.10 深静脉血栓预防 穿气压袜。从脑出血起病后1d～4d开始，如果CT证实脑出血停止（血肿不再增大），开始给予小剂量低分子肝素预防治疗[15]。

7.11 其他疗法 感染和消化道出血治疗及预防。早期康复，为让患者参与康复，少用镇静剂。去除铁沉积治疗尚在研究中[15]。

小规模的临床试验显示，皮质激素、血液稀释，并未被证明有效。而且皮质激素能增加感染并发症的危险[2]。

8 高血压脑出血预后

最近的系列研究显示，脑出血30d死亡率为30%～50%。绝大多数早期死亡原因为出血直接引起的神经系统损害，出血的严重性和神经功能水平是出血不良后果的预测指标。丘脑以外的幕上出血若小于30mL，很少引起死亡。脑出血长期预后好于同样部位的脑梗死[2]。

[1]Martini SR，Flaherty ML，Brown WM，et al.Risk factors for intracerebral hemorrhage differ according to hemorrhage location[J].Neurology，2012，79：2275－2282.

[2]Zivin JA.Hemorrhagic cerebrovascular disease[M]／／Goldman L，Schafer AI.Cecil Medicine.24th ed.New york：Elsevier，2012：2320－2326.

[3]Fu X，Wong KS，Wei JW，et al.Factors associated with severity on admission and in－hospital mortality after primary intracerebral hemorrhage in China[J].International Journal of Stroke，2013，8：73－79.

[4]Amarenco P，Bogousslavsky J，Caplan LR，et al.Classification of stroke subtypes[J].Cerebrovasc Dis，2009，27：493－501.

[5]Morgenstern LB.Guidelines for the management of spontaneous intracerebral hemorrhage[J].Stroke，2010，41：2108－2129.

[6]McKinney JS，Kostis WJ.Statin therapy and the risk of intracerebral hemorrhage a meta－analysis of 31randomized controlled trials[J].Stroke，2012，43：2149－2156.

[7]Haussen DC，Henninger N，Kumar S，et al.Statin use and microbleeds in patients with spontaneous intracerebral hemorrhage[J].Stroke，2012，43：2677－2681.

[8]NiemeläM，Hernesniemi J.The risks of surgery in spontaneous supratentorial intracerebral hemorrhages[J].World Neurosurg，2012，78（6）：581－582.

[9]Kirkmana MA，Tyrrell PJ，Kinga AT，et al.Imaging in young adults with intracerebral hemorrhage[J].Clinical Neurology and Neurosurgery，2012，114：1297－1303.

[10]Meretoja A，Strbian D，Putaala J，et al.SMASH－UA proposal for etiologic classification of intracerebral hemorrhage[J].Stroke，2012，43：2592－2597.

[11]Kase CS，Greenberg SM，Mohr JP，et al.Intracerebral hemorrhage[M]／／Mohr JP，Wolf PA，Grotta JC，et al.Stroke.5th ed.Saunders：Elsevier，2011：531－615.

[12]Volbers B，Wagner I，Willfarth W，et al.Intraventricular fibrinolysis does not increase perihemorrhagic edema after intracerebral hemorrhage[J].Stroke，2013，44：362－366.

[13]Prabhakaran S，Naidech AM.Ischemic brain injury after intracerebral hemorrhage[J].Stroke，2012，43：2258－2263.

[14]Chi JH.Predicting intracerebral hemorrhage growth with a spot[J].Neurosurg，2012，71（2）：N28.

[15]Morgensern LB，Zahuranec DB.Medical therapy of intracerebral and intraventricular hemorrhage[M]／／Mohr JP，Wolf PA，Grotta JC，et al.Stroke.5th ed.Saunders：Elsevier，2011：1106－1115.

[16]Delcourt C，Huang Y，Arima H，et al.Hematoma growth and outcomes in intracerebral hemorrhage：The INTERACT1study[J].Neurology，2012，79：314－319.

[17]Qureshi AI，Palesch YY，Martin R，et al.Systolic blood pressure reduction and risk of acute renal injury in patients with intracerebral hemorrhage[J].Am J Med，2012，125，718e1－718e6.

[18]Kollmar R，Juettler E，Huttner HB，et al.Cooling in intracerebral hemorrhage（CINCH）trial：Protocol of a randomized German－Austrian clinical trial[J].International Journal of Stroke 2012，7：168－172.

[19]Benes L，Nimsky C.Management of supratentorial intracerebral hemorrhage－still a controversy？[J].World Neurosurg，2012，77（1）：55－56.