艾塞那肽与二甲双胍治疗2型糖尿病的疗效比较

陈晓媛 孟姝含 霍 珊 张秀娟 (吉林大学第二医院内分泌科，吉林 长春 130041)

糖尿病患者需要尽量将血糖控制在正常范围内，以预防和延缓并发症的出现。胰高血糖素样肽-1(GLP-1)为肠降血糖素的一种，可以葡萄糖浓度依赖性刺激胰岛素分泌〔1〕，艾塞那肽为第一个研制成功的GLP-1受体激动剂，已经正式应用临床治疗2型糖尿病。二甲双胍为应用最为广泛的降糖药物之一。本次研究目的在于比较艾塞那肽和二甲双胍的降糖疗效，以及它们对体重、胰岛细胞功能、胰岛素敏感性的改善作用。

1 资料与方法

1.1 病例选择 选取我院2011年3至12月诊治的56例新发现2型糖尿病患者，均符合世界卫生组织(WHO)1999年公布的诊断及分型标准，首次诊断未服用过任何糖尿病治疗药物。56例患者中，男25例，女31例，年龄42～56〔平均(48.1±5.9)〕岁，病程 3个月 ～2年，空腹血糖(FPG)7.2～9.8 mmol/L，餐后2 h血糖(P2 h PG)9.6 ～16.6 mmol/L，无严重心、肝、肾、胃肠道疾病，未曾应用过激素类药物。

1.2 方法 将56例患者随机分为两组，分别给予艾塞那肽皮下注射及二甲双胍口服。记录两组患者的身高、体重，测量血压，检测FPG、P2 h PG、糖化血红蛋白(HbA1c)、空腹C-肽、餐后2 h C肽及肝肾功能、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)等，根据FPG×空腹胰岛素/22.5计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)，根据体重(kg)÷身高(m)2计算体重指数(BMI)。

艾塞那肽组患者第1个月给予艾塞那肽5 μg早晚餐前1 h皮下注射，1个月后加量为10 μg早晚餐前1 h皮下注射。二甲双胍组患者初始剂量给予0.5 mg3次/d。口服，期间根据指尖血糖调整二甲双胍用量。研究期间，每4周回访1次，测量上述指标，记录不良反应及低血糖事件。3个月后回院复查。

1.3 统计学方法 应用SPSS16.0统计软件进行分析，计量资料采用±s表示，数据资料采用t检验。

2 结果

2.1 两组疗效比较 用药后艾塞那肽组和二甲双胍组患者的FDG、HbA1c、BMI、HOMA-IR、血脂都有明显下降(P ＜0.01)，且艾塞那肽组改善优于二甲双胍组(P＜0.05);艾塞那肽组患者C肽水平治疗后较治疗前明显改善(P＜0.01)，二甲双胍组患者C肽水平用药前后未见明显改变(P＞0.05)。见表1。

2.2 不良反应 艾塞那肽组18例出现恶心、呕吐、头晕等症状，用药初始时明显，随着用药时间的延长，症状不同程度的缓和或消失。二甲双胍组16例出现恶心、呕吐、腹泻等症状，尚可耐受。研究期间所用病例未有出现低血糖，未有不能耐受不良反应退出试验者。

表1 治疗前后两组患者血糖、HbA1c、C-肽水平、HOMA-IR、BMI、血脂的变化(±s，n=28)

表1 治疗前后两组患者血糖、HbA1c、C-肽水平、HOMA-IR、BMI、血脂的变化(±s，n=28)

组别 体重(kg)BMI(kg/m2)FBG(mmol/L)P2 h BG(mmol/L)空腹C肽(mg/L)餐后2 h C肽(mg/L)HbA1c(%)HOMA-IR TG(mmol/L)TC(mmol/L)LDL-C(mmol/L)HDL-C(mmol/L)艾塞那肽组治疗前 78.2±12.3 28.5±2.6 8.2±1.1 15.3±2.3 1.8±0.7 3.8±1.8 8.5±1.2 5.8±1.8 3.5±1.1 6.5±0.8 3.4±0.7 1.1±0.5治疗后 69.9±10.5 23.6±1.7 6.5±0.7 9.8±1.5 2.5±1.2 4.8±1.2 6.8±1.5 2.9±1.2 2.0±1.2 5.1±1.1 2.5±1.0 2.0±0.8二甲双胍组治疗前 77.8±11.6 28.1±2.7 8.4±1.0 15.2±2.5 1.7±0.9 3.5±1.2 8.9±1.1 5.9±1.9 3.2±0.9 6.8±1.2 3.6±1.0 1.2±0.6治疗后 73.2±11.3 25.9±1.8 7.6±0.9 11.5±2.9 1.8±0.8 3.8±1.8 7.3±1.0 3.4±1.1 2.5±1.0 6.5±0.9 3.3±0.8 1.7±0.7

3 讨论

上世纪40年代，研究中发现口服葡萄糖刺激释放的胰岛素总量是等量葡萄糖静脉注射所刺激释放胰岛素总量的2～3倍。由此现象推出一种假说，肠道中有一些影响血糖控制的胃肠多肽物质。之后的研究逐渐发现GLP-1的存在。GLP-1是由末端空肠、回肠和结肠的细胞所分泌，通过葡萄糖浓度依赖性刺激胰岛素的分泌，血糖越高，它的刺激作用越强。根据既往研究，GLP-1被认为是目前为止分离出来的最强的刺激胰岛素分泌的内源性胰岛素刺激肽〔2〕。但是GLP-1进入人体后，可被广泛存在的二肽基肽酶-4(DPP-4)快速降解，半衰期仅为1～2 min，不适合临床治疗。目前的国内外研究主要着手于GLP-1受体激动剂或者DPP-4抑制剂的研制〔3〕。

艾塞那肽为第一个GLP-1激动剂，从美洲毒蜥蜴唾液中分离得到的一种多肽，由39位氨基酸构成，与天然的GLP-1具有53%的同源性，与GLP-1受体结合可发挥相似的作用，而且不易被DPP-4降解。艾塞那肽GLP-1受体结合通过葡萄糖浓度依赖性刺激胰岛素分泌，随着血糖的升高刺激胰岛素分泌，抑制胰高血糖素的分泌，从而有效控制餐后高血糖〔4〕。艾塞那肽激活GLP-1受体信号传导通路可刺激胰岛β细胞的再生，抑制β细胞凋亡，从而增加胰岛β细胞数量，还可以改善β细胞的分泌功能，使患者C肽水平明显提高。此外，还能够改善肌肉组织摄取葡萄糖的能力，并能够通过调节脂类代谢基因的表达而改善细胞的脂类沉积状态，从而改善胰岛素抵抗，增强胰岛素敏感性，使患者的空腹血糖控制良好〔5〕。此外，艾塞那肽可以通过激动GLP-1受体，作用于下丘脑的摄食中枢使机体产生饱腹感，抑制胃肠蠕动和胃夜的分泌，延缓胃排空，从而使患者减少摄食，有效减轻患者体重〔6〕。此外，艾塞那肽相较于其他降血糖药物，更有利血脂的控制。

本次研究结果显示，艾塞那肽和二甲双胍在控制血糖、改善胰岛素抵抗以及减轻体重等各方面皆有较好的疗效，并且艾塞那肽显著优于二甲双胍，而且艾塞那肽可以改善C肽水平，二甲双胍无此作用。艾塞那肽主要不良反应为恶心、呕吐等胃肠道反应，用药期间低血糖的发生率不高于二甲双胍。艾塞那肽作为新型降血糖药物，为2型糖尿病的治疗提供了一个全新的方向。

1 Holst JJ，Gromada J.Role of incretin hormones in the regulation of insulin secretion in diabetic and nondiabetic humans〔J〕.Am J Physiol Endocrinol Metab，2004;287(2):E199-E206.

2 骆天红，郑以漫.胰升糖素样肽1对胰岛β细胞作用的研究进展〔J〕.中华内分泌代谢杂志，2008;24(6):I0006-I0009.

3 赵琳琳，黄 昆.胰高血糖素样肽-1类似物药物的研究进展〔J〕.中国现代应用药学，2010;27(1):16.

4 Linnebjerg H，Park S，Kothare PA，et al.Effect of exenatide on gastric emptying and relationship to postprandial glycemia in type 2 diabetes〔J〕.Regul Pept，2008;151(1-3):123-9.

5 付四海，韩为跃.Exenatide及其类似物的研究进展〔J〕.国际病理科学与临床杂志，2008;28(6):529-34.

6 Gao Y，Yoon KH，Chuang L，et al.Efficacy and safety of exenatide in patients of Asian descent with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin or metformin and a sulphonylurea〔J〕.Diabetes Res Clin Pract，2009;83(1):69-76.