成人生长激素缺乏症治疗的研究进展

刘德珍 任 伟 (重庆医科大学附属第一医院，重庆 400016)

生长激素(GH)是由垂体前叶生长激素细胞以脉冲方式分泌的促蛋白合成类蛋白。成人GH的主要亚型是一个191个氨基酸的蛋白质(分子量为22 kD)，GH在维持肌肉力量、改善心脏功能、延缓衰老、防止骨质疏松、减肥以及促进伤口愈合等方面具有重要作用。GH的缺乏可对机体产生许多不利影响，替代治疗可逆转或减轻这些影响。成人生长激素缺乏症(AGHD)正逐步受到关注，并有望通过替代治疗改善患者生活质量和延长寿命。近年来美国和大部分欧洲国家已相继批准重组人生长激素替代治疗AGHD，并取得良好疗效。

GH替代治疗能显著改善AGHD患者的症状，提高生活质量。在安慰剂对照研究的荟萃分析显示，GH替代治疗能改善患者体脂组成、血脂水平、心脏舒张压〔1〕，并减少血管内膜中层厚度〔2〕，提高AGHD患者的运动耐量〔3〕，这些研究结果已被几项大的观察研究证实。本文就GH替代治疗对人体的影响作一综述。

1 对心脏功能的影响

GHD患者的流行病学研究表明，低于正常水平的生长激素和胰岛素样生长因子I(IGF-I)可能对心血管系统有不利影响。GHD患者中，心脏的舒张功能减退，左室充盈压增高，这与心脏肌浆网钙离子(Ca2+)-ATP酶(SERCA2)的减少有关〔4〕，SERCA2是一个重要的心肌Ca2+调节蛋白，生长激素的替代治疗可以阻止心脏舒张功能的减退。Schneider等〔5〕研究发现AGHD患者经过2年的GH替代治疗，用Framingham、PROCAM和ESC分数算法评估心血管风险与基线相比分别从4.6%，6.0%和2.3%下降到2.4%，4.8%和0.8%，P＜0.001。在一项对16名AGHD患者的研究中，对照组与实验组心脏的左室质量指数(LVMI)、射血分数、心输出量指数和B型脑钠肽(BNP)及N端B型利钠肽原(NT-proBNP)基线水平没有差别，在经过1年的替代治疗后患者左室舒张末期容积指数(P=0.032)和收缩末期容积指数(P=0.038)显著减小，但左室收缩功能和LVMI没有显著的变化，BNP水平不变(P=0.88)，而NT-proBNP水平呈下降趋势(P=0.052)〔4〕，长期的GH替代治疗可以阻止GH缺乏造成的心脏舒张功能的减退，保护AGHD患者正常的心脏泵血功能。

2 对体内脂肪组织及血脂的影响

肥胖体型以及血脂水平的异常一直被认为是心血管疾病的高危因素，很多学者〔6～10〕研究了GH替代治疗对AGHD患者体质及血脂的影响，结果表明GH能很好地改善患者的体脂组成，并能影响患者的血脂谱，从而能很好地保护患者的心脑血管。见表1。

表1 体内脂肪组织及血脂研究

上述来自不同的实验组的结果差异，主要原因考虑为替代治疗的时间以及剂量不同，至于替代治疗对血脂水平及体质的影响还需要大样本的长期的实验研究来证实，但替代治疗对体内血脂水平的正面作用是值得肯定的。

3 对能量代谢的影响

能量的摄入与代谢的不平衡导致了AGHD患者肥胖，Deepak等〔11〕发现GH替代治疗可提高患者近1倍主动体力活动量(平均活动单位3 319 vs 1 881，P=0.007)，并提高生活质量得分(中位数9.1 vs 16.5，P＜0.000 1)，GH可以提高空腹饥饿率(平均64.8 vs 49.6，P=0.02)，替代治疗后可正面改变AGHD患者的饮食行为特征(平均6.0 vs 7.2，P=0.02)，并降低饥饿易感性评级(4.6 vs 6.8，P=0.001)。由此可见AGHD经GH治疗后可显著提高患者主动体力活动和生活质量，使患者更容易体会到(生理)饥饿，减少进食失控和饥饿易感性。

4 对睡眠的影响

Georges等〔12〕发现无论AGHD的病因如何，AGHD患者和实验中的对照组相比更容易出现疲劳，主要表现为高于匹兹堡睡眠质量指数的高线并且睡眠质量差，较低的生活质量评分。垂体GHD患者会花更多的时间在慢波睡眠(SWS)上，和对照组相比慢波睡眠的强度也高一些。在这些患者中，年长者睡眠时间相对于对照减少，且他们深度睡眠是断断续续的。相对于垂体GHD，下丘脑GHD患者SWS的强度低于其对照组，估计GHD可能会引起某种特定的激素改变，造成患者的主观睡眠质量差和白天嗜睡、睡眠障碍、睡眠不安并增加疲劳感，所以经GH治疗后患者的主观睡眠时间、睡眠质量会得到改善，患者的精神及精力会得到恢复，进而生活质量评估得分也会提高。

5 对智力及认知能力的影响

AGHD患者在生活中大多表现为注意力不集中、记忆力下降，反应迟钝，研究发现〔13〕替代治疗后AGHD患者在数字、操作智力指数上得到提高(P＜0.05 vs基线水平)，在认知指数(理解力、计算力、数字、不完全数字)、类比能力、词汇、语言能力、动手能力和总智商有明显的提高(P＜0.05)，由于血浆胰岛素生长因子(IGF)-1水平在两组相似，这种差异性很可能是外源性GH引起，GH替代治疗可使AGHD患者语言能力、动手能力和总的智商都明显提高，进而提高患者生活质量。

6 对骨密度的影响

AGHD患者在生活中容易出现骨折的现象引起了Jorgensen的注意，他发现AGHD患者有着明显的骨密度的减少以及骨转换的减少，没有治疗的AGHD患者发生骨折的风险增高。经GH长期替代治疗后的AGHD患者的全身骨矿面积(BMA)、骨矿含量(BMC)和骨密度(BMD)均有所增加，股骨的BMC和BMD也有所增加〔9〕。Ahmad则研究了AGHD患者经GH替代治疗前后的内源性甲状旁腺激素PTH(1-84)对由钠-EDTA和葡萄糖酸钙静脉滴注引起的低血钙及高血钙刺激的反应，结果表明PTH(1-84)峰值的刺激和抑制的Ca2+浓度明显高于GH治疗后的钙离子浓度。经过GH替代治疗3个月后的病人，钙离子的调定点明显的升高，在12个月的时候有更进一步的增加〔14〕。GH替代治疗能够提高PTH对Ca2+的敏感性，并增加了感受器对PTH的敏感性，这也就解释了为什么GHD的病人容易发生骨质疏松，GH替代治疗可以减少骨折发生的风险。

7 对胸腺的影响

胸腺是人体的中枢免疫器官，是T细胞分化、发育的场所，其髓质中含成熟的T细胞和巨噬细胞，皮质中富含不成熟T细胞，在胸腺微环境中，未成熟T细胞经历复杂的选择过程而发育为成熟的T细胞，胸腺为周围淋巴器官正常发育和机体免疫所必需。Fausto等〔15〕对21例AGHD患者进行了GH替代治疗对胸腺影响的研究，监测了IGF-1、sjTREC(signal-joint T-cell receptor excision circle)频率-胸腺 T细胞输出标记物，以及 sj/βTREC频率-胸腺内原始T细胞标记物，分别监测了GH维持治疗剂量阶段，GH撤出后的一个月时，生长激素恢复治疗后的一个月这3个点。结果表明:GH治疗中断1个月后，血浆IGF-1的浓度和sjTREC频率明显下降(P=0.001)，并且IGF-1减少和 sjTREC 水平呈正相关(R=0.61，P，0.01)，sj/βTREC 比率也有显著的下降(P=0.01)。恢复GH治疗一个月后，IGF-1浓度和sjTREC频率恢复到了生长激素撤出前的水平，表明接受GH替代治疗的AGHD患者，停止生长激素替代治疗会降低胸腺T细胞的输出，以及胸腺T细胞的增殖。GH/IGF-1轴的功能完整性，在维护成人正常胸腺功能是非常重要的。因此GH替代治疗能够维护AGHD患者周围淋巴器官的发育及正常的机体免疫力。

8 对甲状腺功能影响

在一项对49例AGHD患者甲状腺功能进行的回顾性研究中，49例患者(37例在使用左旋甲状腺素替代疗法，12例甲状腺功能正常)中44例有多种激素缺乏，给予患者初始剂量为3.5 mg/kg的重组人GH，并根据IGF-1水平调整重组人生长激素的剂量，结果发现平均游离T4(FT4)虽然在正常范围内，但与治疗前比较其显著下降(P=0.024 2;48个月与基线)，且这种改变和游离T3(FT3)或促甲状腺激素水平没有相关性。跌幅最大的是基线和第6个月之间，每增加1个单位(mg/kg体重)的生长激素剂量FT4下降为1.43 pmol/L(95%可信区间0.33～2.53)〔16〕，虽然GHD替代治疗会降低 FT4水平，尤其是在治疗后6个月，但发生甲减的几率是很小的，在GH替代治疗中监测甲状腺功能还是必要的，尤其是在治疗后的1年内。

9 GH治疗的安全性

重组GH能显著改善AGHD患者的临床症状，提高生活质量。越来越多的学者关注了AGHD患者的治疗，用GH替代治疗的目的是逆转或改善与GHD相关联的症状和体征，阻止GHD对身体造成的危害而延长患者的寿命。FDA建议对于有下丘脑或垂体病变的患者，伴有严重GH缺乏(刺激试验中峰GH ＜5 ng/ml(放免法)或 ＜2.5 ng/ml(免疫放射量法)〔17〕，应给予GH替代治疗。

GH治疗不良事件的数量是很低的，有些文章报道GH治疗后出现水肿、关节痛、腕管综合征的发生率较高，这些副作用呈剂量依赖性，减少GH用量后数天至数周可缓解〔18〕，国外有学者进行了AGHD患者的 IGF-Ⅰ、IGFBP-2(胰岛素样生长因子结合蛋白2)和IGFBP-3(胰岛素样生长因子结合蛋白3)与恶性肿瘤发生率之间的多重线性回归分析发现:在与年龄有关的正常参考范围内的IGF-Ⅰ水平与恶性肿瘤的发生率无明显相关性(P=0.48)，但IGFBP-2和IGFBP-3的升高使伴有恶性肿瘤的发生率的升高〔19〕。KIMS(辉瑞国际代谢病数据库)中的440例患者经GH替代治疗后其垂体和中枢神经系统肿瘤或肿瘤的复发率似乎没有比不治疗的对照组有所升高〔20〕。由此可见生长激素的替代治疗是安全的，但是在GH治疗中的剂量需要谨慎调节，至于GH的远期疗效及副作用还需要大样本的临床研究证实。

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