注射用丹参多酚酸治疗脑梗死恢复期（瘀血阻络型）临床研究

周凤 邓幼清 陈小红 喻淑琴 曾春 黄小卿 喻荣 陈军谭彧 吴华东 刘兴媛 杨得奖 李新明

（南昌大学第三附属医院 江西南昌 330008）

注射用丹参多酚酸治疗脑梗死恢复期（瘀血阻络型）临床研究

周凤 邓幼清#陈小红 喻淑琴 曾春 黄小卿 喻荣 陈军谭彧 吴华东 刘兴媛 杨得奖 李新明

（南昌大学第三附属医院 江西南昌 330008）

目的：评价注射用丹参多酚酸治疗脑梗死恢复期（瘀血阻络型）的疗效和安全性。方法：选取脑梗死恢复期（瘀血阻络型）患者72例，注射用丹参多酚酸0.13 g溶于0.9%氯化钠250 mL中，静脉滴注，1次/d，治疗14 d后评价治疗的有效性和安全性。结果：治疗后患者神经功能缺损评分、残障指数及日常生活活动能力明显改善(P＜0.01)；治疗期间不良事件发生率为8.3%，主要为体温、血压升高，ALT、AST、GGT及CK异常，均为轻、中度。结论：注射用丹参多酚酸治疗脑梗死恢复期比较安全，能有效改善患者的临床症状。

脑梗死;恢复期；瘀血阻络型；注射用丹参多酚酸；疗效；安全性

#通讯作者：邓幼清，E-mai1：youqing1969@126.com

脑梗死常急性起病，具有高发病率、高死亡率、高致残率特点，占脑血管病的60%～80%，严重威胁人类身体健康和生命。注射用丹参多酚酸含丹参多酚酸100 mg，功能主治中风病中经络（轻中度脑梗死）恢复期瘀血阻络证，症见半身不遂、口舌歪斜、舌强言謇、偏身麻木等症状。本研究在已完成Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验的基础上，对注射用丹参多酚酸治疗脑梗死恢复期的有效性和安全性进行进一步评估，为临床应用提供更可靠的依据。现报告如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2012年9月～2013年3月南昌大学第三附属医院和景德镇中医院符合诊断入选标准的脑梗死恢复期患者72例，其中男34例，女38例，年龄30～70岁，病程2周～6个月。所有患者均自愿签署知情同意书，均符合西医缺血性脑卒中诊断标准及中医中风病经络诊断瘀血证辨证标准。

1.2 诊断标准 西医诊断参照2005年人民卫生出版社出版的《中国脑血管病防治指南》[1]；中医诊断参照国家中医药管理局脑病急症协作组制定的《中风病诊断与疗效评定标准》[2]；神经功能缺损评分参照美国国立卫生院神经功能缺失评分表(NIHSS)及病残程度评定。

1.3 排除标准 伴有神智障碍者（神志障碍或严重痴呆者）；肝功能、肾功能异常（AST、ALT、TBIL或BUN、Cr数值高于正常值上限），心肌酶异常（CK或CK-MB数值高于正常值上限）者；合并有其他严重循环系统、造血系统、消化系统、内分泌系统等疾病者；已知对丹参类药物过敏、对研究药物的组成成分过敏或过敏体质者；妊娠、哺乳者和有妊娠计划者；有精神异常或医生认为不宜参加临床研究者；合并梗死后出血转化，或有出血倾向者，PLT小于100×109或APTT大于对照值3 s以上者；近1个月参加其他临床研究者。

1.4 方法 所有患者用药前均给予西药基础治疗，用药参照《中国脑血管病防治指南》中脑梗死恢复期治疗原则，常规控制血压、血糖、抗血小板聚集及他汀类药物治疗，在此基础上加用注射用丹参多酚酸（国药准字 Z20110011），用法：1 支（100 mg）/次，用前先以适量0.9%氯化钠注射液溶解，再用0.9%氯化钠注射液250 mL稀释，1次/d。用药期间需严格控制滴速＜40滴/min，疗程为14 d。所有患者治疗前后均行以下检查：（1）血常规：包括血红蛋白(Hb)、红细胞(RBC)、白细胞(WBC)及血小板(PLT)；（2）尿常规：包括蛋白质、糖、WBC、RBC；（3）血生化检查：包括谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)、碱性磷酸酶（ALP）、总胆红素（TBIL）、尿素氮(BUN)、血肌酐(Cr)、磷酸肌酸激酶(CK)、磷酸肌酸激酶同工酶（CK-MB）、肌钙蛋白 T 定量；（4）十二导联心电图。治疗期间，仔细观察受试者用药后的情况，详细记录不良反应出现与持续时间以及具体情况，并连续观察至不良反应消失为止。

1.5 疗效判定 参照美国国立卫生院神经功能缺失评分表（NIHSS）、残障指数（Rankin评分）及日常生活活动能力（Barthe1指数）评定。疗效评定采用尼莫地平法：[(治疗前积分－治疗后积分)/治疗前积分]×100%[2]。基本痊愈：功能缺损评分减少91%～100%；显著进步：功能缺损评分减少46%～90%；进步：功能缺损评分减少18%～45%；无变化：功能缺损评分减少17%以下；恶化：功能缺损评分增加或各种原因的死亡。

1.6 统计学分析 采用SPSS17.0软件分析数据。计量资料以均数±标准差(±S)表示，治疗前后对照采用t检验。P＜0.05为差异有显著性意义。

1.7 法规和伦理事宜 根据中国食品药品监督管理局规定，本研究临床试验方案的制定及实施均获得医学伦理委员会批准并在治疗前取得治疗对象的知情同意书。

2 结果

2.1 治疗前后神经功能缺损评分、残障指数及日常生活活动能力比较 患者治疗14 d后神经功能缺损评分、残障指数及日常生活活动能力较治疗前有显著性差异（P＜0.01）。见表1。

2.2 临床疗效 72例患者治疗后基本痊愈10例（13.89%），显著进步40例（55.56%），进步12例（16.67%），无变化10例（13.89%），总有效率86.11%。说明注射用丹参多酚酸可改善神经功能缺损。

表1 治疗前后NIHSS、Rankin及Barthe1指数评定比较 (±S) 分

表1 治疗前后NIHSS、Rankin及Barthe1指数评定比较 (±S) 分

时间 n NIHSS评分 Rankin评分 Barthe1指数治疗前治疗后72 72 t P 4.65±2.61 2.53±2.63 14.75 0.000 2.50±0.99 1.85±1.08 7.09 0.000 74.13±13.34 85.00±12.81 10.59 0.000

2.3 安全性分析 72例患者中共出现不良事件6例（8.3%），其中实验室检查不良事件2例（2.8%），主要表现为CK值升高1例，不排外与该患者基础疾病冠心病有关，另ALT、AST、GGT升高1例，1周后指标复查恢复到正常范围，上述实验室指标治疗后升高的幅度大多为中度（增高超过正常值上限3倍）；症状性不良事件4例（5.6%），其中表现为体温升高2例（体温升高不超过37.3℃），程度为轻度，症状持续2～3 d后自行消退，血压升高2例，均在输液1 h后发生，伴颜面部潮红、轻度头昏，程度为轻度，判断与试验用药有关，最终退出试验研究，后经降压药物干预后血压下降，脱落率为2.8%。整个研究期间无严重不良事件发生。

2.4 治疗前后肝肾功能、血压、心率比较 治疗后患者血压、心率、ALT、AST、GGT、BUN、Cr、CK、CK-MB与治疗前检测值比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表 2。

表2 治疗前后肝肾功能、肌酶、血压、心率比较 (±S)

表2 治疗前后肝肾功能、肌酶、血压、心率比较 (±S)

时间 n 肝功能 肾功能 肌酶ALT(U/L) AST(U/L) GGT(U/L)BUN(mmo1/L)Cr(μmo1/L) CK(mmo1/L)CK-MB(mmo1/L)治疗前治疗后72 72 20.73±6.89 26.83±21.69 19.92±5.36 23.40±28.88 33.98±28.88 40.28±47.02 7.18±15.58 4.62±1.25(mmHg)舒张压(mmHg)心率(次/min)收缩压69.48±18.97 73.22±16.66 89.53±43.21 89.27±39.75 17.69±4.11 20.94±12.18 133.07±13.61 128.74±13.52 75.32±8.84 72.42±9.56 71.25±11.42 70.05±11.39

3 讨论

脑梗死系指脑供血管由于各种原因引起闭塞，血液停止导致缺氧而发生的坏死，并由此产生血管供应区脑功能损害和神经症状的一组临床综合征，恢复期是脑梗死恢复的关键阶段，直接影响脑梗死的预后及患者的生存质量。因此本研究选择对脑梗死恢复期患者在常规控制血压、血糖、抗血小板聚集及稳定斑块的基础治疗上合并使用注射用丹参多酚酸进行治疗。

注射用丹参多酚酸为以丹参多酚酸为主要成分的中药无菌粉针剂，含丹参多酚酸100 mg。药效学研究表明，丹参多酚酸具有改善内皮功能、抑制血小板活化、稳定斑块、改善微循环、抗氧化损伤、抑制炎症因子等作用，通过多途径发挥活血通络作用[3～5]。相关动物实验研究也显示该药可缩小局灶性脑缺血模型大鼠脑梗死面积，改善脑缺血引起的行为障碍和神经症状，减轻缺血性脑水肿[6]；抑制大脑中动脉血栓模型大鼠脑血栓形成，减轻血栓形成所致的局部缺血性脑组织损伤；可改善大脑中动脉合并同侧颈总动脉结扎引起的大鼠脑皮层血流量降低；可抑制血栓形成，调节PGI2/TXA2的比值，抑制血小板聚集。离体试验结果显示，本品有一定的抗脑微粒体脂质过氧化和清除自由基的作用，可增加超氧化物歧化酶活性及调节缺血后一氧化氮合酶活性。同时多项文献报道证实了丹参多酚酸盐除治疗冠心病、心绞痛外，对急性脑梗死患者具有显著改善脑缺血、减轻神经缺损症状[7～8]。NIHSS评分和Barthe1指数在国际得到公认，本研究结果显示脑梗死恢复期患者经注射用丹参多酚酸治疗14 d后，临床神经功能缺损程度积分改善总有效率达95%，与治疗前相比，NIHSS评分、Rankin评分、Barthe1指数（自身前后比较）明显改善，统计学具有明显差异，疗效确切，能提高患者的生活质量，由此表明注射用丹参多酚酸是一种较好的抗脑缺血药物。

本研究另一主要目的是观察该药物临床试验应用范围扩大后的安全性，本试验中注射用丹参多酚酸不良反应发生率为8.3%（6/72），以血压及体温升高为多见，脱落率2.8%，无严重不良反应，值得进一步推广使用。当然本研究还存在一定的局限性，首先，研究设计为自身对照研究，无对照组，其次研究样本量较小，最后研究对象仅为脑梗死恢复期患者，因此其用药的疗效及安全性有待于更多的临床研究进一步评估。

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Objectives：To further assess the efficacy and safety of Sa1viano1ate injection on recovery stage of cerebra1 infarction.Methods:72 Patients on recovery stage of cerebra1 infarction(b1ood stasis type)were enro11ed and were given 0.13 g Sa1viano1ate injection disso1ved in 250 mL 0.9%sodium ch1oride injection,once a day.Its efficacy and saftey wou1d be eva1uated after treatment for 14 days.Resu1ts:After treatment,the neuro1ogica1 deficit scores,modified Rankin Sca1e and Barthe1 index were improved significant1y (P＜0.01);the adverse events happened 8.3%in a11 the patients,main1y e1evated temperature、b1ood pressure,ALT、AST、GGT and CK abnorma1ities.Conc1usion：Sa1viano1ate injection is safety and efficient on recovery stage of cerebra1 infarction.

Cerebra1 infarction;Recovery stage;B1ood stasis type Sa1viano1ate injection;Therapeutic effect;Safety

R743.33

B

10.3969/j.issn.1671-4040.2013.08.005

2013-07-05）