常染色体显性遗传多囊肾病一家系报告

丁昊 杨俊伟＊

常染色体显性遗传多囊肾病（ADPKD）是一种全身性疾病，累及多个脏器并且存在多种并发症，包括背部和胁腹部疼痛、肾结石、囊肿出血、感染、高血压等［1］。大约30%～50%的ADPKD 患者并发肉眼血尿或镜下血尿，多为自发性，也可由肿瘤、剧烈运动或创伤后继发。约30%～50%的ADPKD 患者在其一生中会发生泌尿系感染（包括肾囊肿感染），其中女性更常见。ADPKD 患者如果出现囊内出血或感染，其中50%～70%会感到腰背部疼痛，可呈急性或慢性绞痛。临床诊断多囊肾，详尽的家族史调查是非常必要的，而对于已明确诊断患者，虽然40岁前肾功能可相对正常，但需积极控制高血压，保持规律、健康的生活习惯，预防血尿、泌尿系感染的发生，能有效保护肾功能，延缓肾功能恶化［2］。本文报告1例ADPKD 患者，其病情复杂，合并难以控制的肉眼血尿、反复肾脏囊肿感染，以及严重白细胞和血小板低下、贫血、低蛋白血症，并且已行血液透析。笔者对该患者进行了临床诊疗和家系分析，旨在为临床进一步研究ADPKD 发病规律和遗传特性提供资料。

1 病例的一般资料、症状体征和检查结果

患者50岁，女性，因反复腰酸、腹痛伴肉眼血尿4天入院。曾在20岁时发现“多囊肾”。家族史为典型常染色体显性遗传。高血压10余年，药物控制在140／80mmHg。2007年因腰酸乏力于外院就诊，诊断为慢性肾功能不全，肌酐水平达353.6μmol／L，以口服大黄、虫草制剂等保肾治疗。就诊前4天腰腹胀痛加重，合并持续性肉眼血尿，伴发热38.5℃。入院后查体，体温36.5℃，血压111／90mmHg，肾病面容，眼睑苍白，心率85次／min，未闻及异常心音，双肺底可闻及湿性啰音。血常规检查结果：白细胞计数2.7×109／L，血红蛋白57g／L，血小板计数46×109／L，C反应蛋白54mg／L；粪便常规结果：隐血（-）；尿常规结果：尿蛋白（2+），亚硝酸盐（+），隐血（3+），尿白细胞（3+），白细胞计数27个／μl。生化检查结果：白蛋白31.90g／L，血尿素氮38.22mmol／L，血肌酐1290.10μmol／L，胱抑素C 11.03mg／L，甲状旁腺激素264.60pg／ml，血浆凝血酶原时间18s。尿培养结果：大肠埃希菌。肾脏超声提示双侧多囊肾，部分囊肿透声极差，伴絮状回声。CT 结果：双侧多囊肾，左肾多发结石，肝脏多发囊肿，脾大，盆腔少量积液，左侧腹股沟淋巴结肿大。MRI结果：双肾、肝脏多发囊肿，肾脏体积巨大，丧失正常组织结构，呈长T1、T2信号（图1）。

［本文图1见封4］

2 病例家系分析

病例1：为先证者（Ⅲ1），女性，50岁，因反复腰酸、腹痛伴肉眼血尿4天于本院治疗，20余年前体检诊断为多囊肾，8年前出现高血压，且逐年升高，平时口服降压药将血压控制在140／90mmHg左右，2年前出现间断肉眼血尿，5年前初次发现肌酐达353.60μmol／mol，长期服用血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）类降压药、大黄及虫草制剂等保肾治疗，彩超提示多囊肝、多囊肾、肾结石。此次入院病情较重，出现持续性肉眼血尿，肌酐达1290.10μmol／L，结合病史、体征及辅助检查，诊断为常染色体显性遗传多囊肾病、囊肿出血、慢性肾脏病5期、囊肿感染、肾结石、继发性甲状旁腺功能亢进。

病例2：先证者之外祖母（Ⅰ1），据先证者回忆，其外祖母约53岁时因反复双下肢浮肿伴血尿去世，因当时医疗条件所限，未明确诊断，结合ADPKD 遗传特性及先证者外祖父体检未发现多囊肾，可以判断该家系致病基因来自患者外祖母。

病例3：先证者之母（Ⅱ1），曾超声诊断为多囊肾、多囊肝，有高血压、血尿、肾功能不全病史10年左右，未系统治疗，未进行血液透析，51岁因尿毒症去世。

病例4：先证者之舅（Ⅱ2），曾超声诊断为多囊肾、多囊肝，无高血压、血尿、肾功能不全病史，定期体检时，肾功能、血压均正常。

病例5：先证者之舅（Ⅱ5），曾超声诊断为多囊肾、多囊肝，有高血压、肾功能不全病史多年，无血尿史，未系统治疗，未进行血液透析，56岁因尿毒症去世。

病例6：先证者之舅（Ⅱ6），曾超声诊断为多囊肾，有高血压病史约12年，未系统治疗，无血尿史，未进行血液透析，53岁因尿毒症去世。

病例7：先证者之弟（Ⅲ2），现年45岁，有高血压病史20年，4年前曾发现血尿于本院就诊，超声诊断为多囊肾、多囊肝及合并慢性肾功能不全，肌酐达300.00μmol／L。

病例8：先证者之表姐（Ⅲ14），具体高血压、肾功能不全病史不详，但曾诊断为多囊肾、多囊肝，47岁因血尿、尿毒症去世。

病例9：先证者之表姐（Ⅲ16），50岁，10年前超声诊断为多囊肾、多囊肝，有高血压病史2年，无血尿史，有慢性肾功能不全病史4年，近期于本院查肌酐350.00μmol／L，尿蛋白（-），尿隐血（-）。

病例10：先证者之表妹（Ⅲ17），46岁，10年前超声诊断为多囊肾，无高血压、血尿病史，有慢性肾功能不全病史1年，近期于本院查肌酐153.60μmol／L，尿蛋白（2+），尿隐血（+）。

病例11：先证者之子（Ⅳ1），29岁，无高血压、血尿、肾功能不全病史，无任何不适，10余年未体检，此次在本院查超声提示双肾多发大小不等囊肿，血压、尿常规及肾功能正常，诊断为多囊肾。

该家系4代，共77人，其中11人患ADPKD，发病率为14.29%。11名患者中，男5例，女6例，男女发病机会差异无统计学意义（P＞0.05）。10名患者能提供完整病史，其中5例死亡，死因均为尿毒症，平均生存年龄52.00±2.97岁；合并肝囊肿7例，占患病人数的63.64%，发生高血压者7例，年龄40.00±7.35岁，占患病人数的63.64%；发生血尿者6例，占患病人数的54.55%；发生肾功能不全者9例，占患病人数的81.81%，年龄为42.80±2.23岁；进展至终末期肾病（ESRD）者6例，占54.55%，年龄为51.30±3.39岁；伴发肾结石1例；反复泌尿系感染1例。

对患者家系中具有高患病风险人群进行筛查发现Ⅲ3、Ⅲ4、Ⅲ5、Ⅲ6、Ⅲ13、Ⅲ15、Ⅲ18、Ⅲ19超声检查均未发现多囊肾及多囊肝，年龄又均＞30岁。基于超声诊断可靠性高［2］，可据此基本确定该人群未患ADPKD，其子女也无患ADPKD 风险。Ⅳ2、Ⅳ3、Ⅳ4、Ⅳ5、Ⅳ6、Ⅳ7，超声检查也未发现多囊肾及多囊肿，但考虑到这些人年龄均＜30岁，超声诊断存在一定的假阴性［2］，因此建议该人群进一步行基因诊断，以保障预后以及优生优育［3，4］。筛查还发现先证者之子Ⅳ1为ADPKD 患者。见图2。

图2 先证者家族系谱图

3 小结

ADPKD 为常染色体显性遗传病，根据孟德尔遗传定律，其发病特征为父母任何一方患病，子女可获得50%囊肿基因而发病，无病个体正常婚配，其子女不发病。家族中代代患病，男女患病机会均等。可见该家系符合ADPKD 遗传特性，根据先证者所供病史及死因推测，该家系致病基因可能来自其外祖母（Ⅰ1）。

ADPKD 的诊断主要根据家族遗传史、影像学检查和基因诊断。目前已经明确引起多囊肾病突变的基因有致病基因1（PKD1）和致病基因2（PKD2）。PKD1与PKD2基因致病患者间主要区别是后者所致疾病通常较轻。为探讨家系中患者病情的严重程度是否能够预测ADPKD 致病基因型，Barua等［5］研究了包括67个PKD1基因致病家族和23个PKD2基因致病家族共481名成员，结果表明至少有一名家庭成员在55岁前进入ESRD，高度提示该家系致病基因为PKD1（阳性预测值100%，敏感性72%）；同时表明至少有一名家庭成员在70岁后进展为ESRD，提示该家系致病基因为PKD2（阳性预测值100%，敏感性72%）。因此，详细的家族史可能是疾病严重程度判断的重要信息。本文家系分析表明，该家系11名患者中5名发病者死亡，死亡原因均为尿毒症，平均生存年龄52.00±2.97岁；发生肾功能不全的患者占81.81%，年龄为42.80±2.23岁，进入ESRD 阶段的患者占54.55%，年龄为51.30±3.39岁，提示该家系致病基因可能为PKD1。值得注意的是，11名患者中有2名患者肾功能正常，其中先证者之子（Ⅳ1），现年29岁，平时无任何不适，此次因有患病风险进行超声筛查，首次发现双侧肾脏存在大小不等多个囊肿，考虑诊断为ADPKD，但由于患者年龄＜30岁，肾功能尚处于代偿期，检查指标值尚属正常范围。对于这类患者，应加强相关知识的宣教，使其维持良好生活习惯，并定期检查血压及肾功能［6，7］。而先证者之舅（Ⅱ2），虽已确诊为ADPKD，但无高血压、血尿，肾功能也正常，且已年届76岁。表明在同一家系中，ADPKD严重程度可能不同，存在一定的异质性。

所以在收治ADPKD 患者时，首先需要对其家族史进行详细询问并绘制患者系谱图，尤其注意对患者家系中有高危患病风险人群进行筛查，以发现潜在患者。如能对ADPKD 早期诊断和早期干预，可改善患者预后，提高生存质量。

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