血清GP73与AFP对肝细胞癌诊断价值的Meta分析

汤绍辉，吴胜兰，林正昌，张良鹏

肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是严重危害人类健康的高发病率及高病死率疾病，5年生存率约10%[1]。血清甲胎蛋白(alpha fetoprotein，AFP)是临床广泛使用的HCC诊断标志物，但其假阴性率和假阳性率均较高，诊断效果尚不理想[2]。近年来国内外学者在不断寻找更好的HCC血清学标志物，其中糖类标志物越来越引起人们的重视[3]，高尔基体蛋白73(Golgi protein 73，GP73)就是其中一员[4]。目前国内外许多研究显示GP73对HCC具有较高的诊断价值，其中最有影响力的就是2010年我国北京协和医院毛一雷教授等[5]在国际上率先完成的超过4000例的大样本﹑多中心﹑多种族的GP73系列相关研究，认为GP73诊断HCC的敏感度及特异度均高于AFP，分别达到了75%和97%，而AFP仅有58%及85%。但国内也有研究提示GP73诊断HCC的敏感度以及特异度不及AFP[6]，还有研究表明GP73诊断HCC的敏感度高于AFP，但特异度较低[7]。为了更客观地评价血清GP73在HCC诊断中的价值，本研究收集公开发表的相关文献进行了Meta分析。

1 资料与方法

1.1 资料来源 从The Cochrane Central Register of Controlled Trials﹑PubMed﹑EMBase﹑Web of Science﹑Nature﹑Science﹑Springer link﹑中国期刊全文数据库﹑中国科技期刊数据库(维普)﹑万方数字化期刊全文数据库中检索2012年10月以前公开发表的相关文献。英文检索词为hepatocellular carcinoma，GP73，AFP，中文检索词为原发性肝癌﹑高尔基体蛋白73﹑甲胎蛋白。为避免漏查，对检索文献中的参考文献进行补充检索。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：①研究类型为诊断性研究；②研究主题为血清GP73以及AFP对HCC的诊断价值；③研究对象，病例组为HCC患者，对照组包括肝硬化和慢性乙型病毒性肝炎患者以及健康人群，诊断HCC的金标准为病理学诊断；④血清AFP的检测方法为化学发光法，GP73的检测方法为酶联免疫法(ELISA)；⑤原始资料完整，可提取四格表。排除标准：①文摘﹑讲座﹑述评及综述类文献；②动物以及细胞实验；③血清AFP以及GP73的检测方法不符合纳入标准；④样本量小于30。

1.3 文献的质量评价 采用QUADAS(quality assessment of diagnostic accuracy studies)工具(表2)评价文献质量，统计出符合标准的文献数量及百分比。

1.4 数据的提取 提取研究作者﹑发表时间﹑原始四格表数据﹑研究类型﹑研究方法及临界值。

1.5 统计学处理 异质性检验：运用Meta-Disc 1.4软件进行异质性分析。若P＞0.1则无统计学异质性，选用固定效应模型，P＜0.1则存在统计学异质性，选用随机效应模型。利用Meta-Disc 1.4软件计算各研究的汇总灵敏度﹑汇总特异度﹑汇总阳性似然比(PLR)﹑汇总阴性似然比(NLR)﹑汇总诊断优势比及其95%可信区间(confidence interval，CI)，并进行汇总受试者工作特征(ROC)曲线分析，估计ROC曲线下面积(area under curve，AUC)。

2 结 果

2.1 纳入研究的基本特征 根据检索策略从目标数据库中检索到文献共269篇，其中PubMed 28篇，Web of Science 40篇，Springer link 6篇，中国期刊全文数据库77篇，中国科技期刊数据库(维普)23篇，万方数字化期刊全文数据库95篇。所有文献资料均由两位作者独立检索完成，对于存在争议的文献，由第三位作者全面评价后做取舍。删除重复发表﹑综述以及会议摘要﹑动物以及细胞实验等文章，对剩下46篇可能被纳入的文献进行全文评估。其中Marrero[8]﹑Mao[9]以及Hu[10]三位学者的文献因检测血清GP73的方法为免疫沉淀法(immunoblotting)而未纳入。而Shi[11]﹑高松[12]﹑李淑群[13]的研究因检测血清AFP的方法为ELISA，亦未被纳入。最终纳入18篇文献，其中英文文献1篇[14]，中文文献17篇[6-10,15-29]，共计5279例研究对象，其中HCC患者2075例，非HCC对照组人群3204例。各研究的基本特征以及基本数据，包括纳入的18篇文献的病例数，GP73﹑AFP的原始四格表数据见表1。

2.2 纳入研究的质量评价 所有研究均以病理诊断作为金标准，并与病理诊断进行独立对比。对照组为健康人及肝硬化和慢性乙型病毒性肝炎患者。18篇文献明确描述了实验步骤﹑操作方法等，使他人易在相同条件下重复；仅有个别文献未写明实验结果的判读临界值，但根据文中提供的实验方法以及试剂盒可以明确临界值。仅有少数文献明确说明所有确诊为HCC的患者均经过了病理学诊断。文献评价结果见表2。

2.3 Meta分析 血清GP73和AFP的灵敏度对数与特异度对数的Spearman相关系数分别为0.523(P=0.026)和0.383(P=0.117)，表明AFP的阈值效应不明显，而GP73存在一定的阈值效应。DOR的Cochran-Q值分别为46.45(P=0.0001)和121.36(P=0.0000)，提示存在较为明显的非阈值效应。因此，选用随机效应模型分析。经过Meta分析后得出18个研究中血清GP73以及AFP的汇总敏感度分别为78%(76%～79%)及55%(53%～57%)，汇总特异度分别为84%(83%～86%)和80%(78%～81%，图1﹑2)，汇总阳性似然比为5.60(4.05～7.74)及2.92(2.04～4.17)，汇总阴性似然比分别为0.28(0.24～0.32)及0.58(0.51～0.67)。经Meta-Disc 1.4软件分析得出血清GP73以及AFP的ROC曲线下面积分别为0.8849及0.6827(图3)。Q*以及标准误分别为根据Z检验公式[30]两者差异具有统计学意义，即认为血清GP73的诊断价值优于AFP。

表1 纳入文献的详细信息Tab.1 Detailed information of the included studies

表2 纳入研究质量评价(QUADAS工具)结果Tab.2 QUADAS quality assessment of the included studies

3 讨 论

自20世纪90年代以来，流行病学调查显示中国HCC的年死亡率已达20.4/10万，死亡例数占全球总数的50%左右[31-34]。研究显示，肝脏肿瘤中90%以上是HCC，一般发现于肿瘤的终末期，其中75%～80%来源于慢性病毒感染，80%～90%起源或者合并肝硬化[35]。提高HCC的早期诊断率已成为医学界的热点﹑难点问题，受到越来越多专家学者的关注。

AFP因其主要来自胚胎的卵黄囊和肝脏而命名，正常成人AFP基因的翻译﹑表达受到抑制，血清中含量一般少于20ng/ml。虽然目前AFP仍是全世界应用最为广泛的HCC血清学标志物，但其诊断敏感度以及特异度各地报告不一，分别为29%～79%和15%～100%。血清AFP增高对合并或起源于慢性乙型肝炎的HCC患者诊断价值相对较高，而对于酒精肝﹑脂肪肝等非病毒性肝炎引起的HCC诊断价值有限。在欧美国家，由慢性乙型肝炎病毒感染引起的HCC相对较少，所以2010版美国肝病研究学会(AASLD)指南已不再将AFP作为筛查指标[36]。而我国90%以上的HCC都是由病毒性肝炎引起的，非病毒性肝炎引起的少见，所以AFP仍在临床广泛使用，但其诊断HCC的敏感度和特异度均不理想。为寻找优于AFP的诊断HCC的血清学标志物，国内外科学家进行了很多研究，但这些研究得出的结论差异显著。

图1 GP73(A)和AFP(B)诊断HCC的敏感度森林图Fig.1 Forest plot of sensitivity of GP73(A) and AFP(B) in diagnosing HCC

图2 GP73(A)和AFP(B)诊断HCC的特异度森林图Fig.2 Forest plot of specificity of GP73(A) and AFP(B) in diagnosing HCC

图3 GP73以及AFP诊断HCC的汇总ROC曲线Fig.3 Summary ROC of GP73 and AFP in diagnosing HCC

Ⅱ型高尔基体膜蛋白(Golph 2)最初在成人巨细胞肝炎(giant-cell hepatitis，GCH)的病原学研究中发现，因其多克隆抗血清能够特异地识别人类上皮细胞裂解物中大小为7.3×104的蛋白分子，故又称为高尔基体蛋白73(GP73)。近年来研究发现，血清GP73不仅与肝炎﹑肝硬化等慢性肝病有关，而且与肿瘤性疾病密切相关。有研究认为GP73诊断HCC的敏感度可达95%[7]。但侯飞等[6]的研究显示血清GP73诊断HCC的敏感度(45%)不及AFP(55%)，而李淑群[13]的研究则显示GP73的敏感度虽高于AFP(73% vs 64%)，但其特异度却较低(68%vs 85%)。

Zhou等[37]于2012年初对国内外公开发表的相关文献进行了一次Meta分析，结果显示AFP与GP73诊断HCC的敏感度分别为70%﹑76%，特异度分别为89%﹑86%，但其纳入的文献数量只有8篇，而且所纳入文献质量不佳。杨盛力等[38]亦进行了一次类似的系统评价，研究了AFP联合GP73检查与AFP单独检查在诊断HCC中的价值，共纳入12个研究，结果显示AFP与GP73联合检查与AFP单独检查诊断HCC的敏感度分别为88.9%﹑61.7%，特异度分别为83.1%﹑83.5%，但未说明血清GP73单独检测诊断HCC的敏感度以及特异度。上述两个研究纳入文献异质性太大，且未说明两种检测手段的合并敏感度及合并特异度之间的差异是否具有统计学意义。为此，我们详细检索了国内外相关文献，采用循证医学的方法，进一步探讨血清GP73及AFP对HCC的诊断价值。

本研究结果显示，血清GP73和AFP诊断HCC的汇总敏感度分别为78%(76%～79%)﹑55%(53%～57%)，汇总特异度分别为84%(83%～86%)﹑80%(78%～81%)。通过计算汇总ROC曲线下面积及Q*值大小可显示诊断试验准确度的高低，且结果不受阈值效应的影响。GP73的AUC=0.8849，Q*=0.8155，AFP的AUC=0.6827，Q*=0.6392，Z检验显示两组差异具有统计学意义，提示GP73诊断HCC的准确度较AFP高。似然比属于同时反映灵敏度和特异度的复合指标，当PLR大于10且NLR小于0.1时，具有令人信服的诊断效力；当PLR大于5且NLR小于0.2时，具有较强的诊断效能[39]。本研究中血清GP73和AFP的汇总PLR分别为5.60(4.05～7.74)﹑2.92(2.04～4.17)，汇总NLR分别为0.28(0.24～0.32)﹑0.58(0.51～0.67)，进一步说明血清GP73的诊断效能相对较强。以上结果均表明血清GP73诊断HCC的敏感度以及特异度较高，有希望成为替代AFP的重要参考指标。

2010年我国北京协和医院毛一雷教授等完成的超过4000例的大样本﹑多中心﹑多种族GP73系列相关研究结果显示，GP73诊断HCC的敏感度以及特异度分别达到了75%和97%，而AFP仅为58%和85%。本研究结果显示GP73诊断HCC的敏感度以及特异度分别达到了78%和84%，而AFP仅为55%和80%。两个研究中GP73的检测方法不同，但结果差别不大，进一步证明GP73在HCC的诊断方面具有一定优越性。

但本研究中仍存在以下不足：①纳入的研究对象未进行TNM分期，无法评价GP73对早期肝细胞癌的诊断价值；②对HCC患者的原发病因(病毒性或非病毒性)未作说明，不能作进一步的Meta回归分析。所以期待更多大样本﹑多中心﹑双盲试验，更加深入地对HCC进行TNM分期以及病因分类的诊断性研究，以便更科学地评价血清GP73诊断HCC的价值，为临床决策提供更加可靠的循证医学依据。

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