高尔基体与神经退行性疾病研究进展

张 瑜， 周文胜综述， 王 佳审校

高尔基体与神经退行性疾病研究进展

张 瑜1，2， 周文胜1，2综述， 王 佳3审校

高尔基体是由许多扁平囊泡构成的高度有极性的细胞器，其主要功能是将内质网合成的蛋白质进行加工、分类与包装，然后分别送到细胞特定的部位或分泌到细胞外。许多研究不仅肯定了高尔基体参与细胞的分泌过程，而且也证实高尔基体具有蛋白糖基化的翻译后修饰，水解蛋白为活性物质的作用。在神经元内，高尔基体参与了许多内外源性蛋白的顺、逆性及突触膜运输。因此，高尔基体某一特定或广泛功能受损，会导致蛋白、脂质转运异常，甚至神经元生理功能紊乱，从而引起疾病的发生。神经退行性疾病的病理特点为神经系统特定部位的神经元进行性萎缩或消失。尽管他们具有不同的病因和临床表现，但大多在组织病理学特征方面有着相似的表现，例如神经元的缺失和胶质细胞的增生、高尔基体形态的改变以及蛋白质错误折叠或异常蛋白的聚集等。高尔基体作为细胞内物质代谢的重要细胞器，其在神经退行性疾病中的作用受到越来越多研究者们的关注。

1.高尔基体碎裂

1.1 高尔基体的形态和功能 高尔基体(golgi apparatus，GA)，由意大利细胞学家Camillo Golgi于1898年首次用银染方法在神经细胞中发现，又称高尔基复合体或高尔基器。最初电子显微镜观察认为高尔基体由扁平囊泡(cisterna)、小泡(vesicles)和大泡(vacuoles)组成。高尔基体常分布于内质网与细胞膜之间，略呈弓形或半球形，具有一定的极性，扁平囊的凸面靠近细胞核或内质网，称为生成面(forming face)或未成熟面(mmature face)，与其相反的凹面朝向细胞膜一侧，称为分泌面(secreting face)或成熟面(mature face)。另外，根据膜囊区的形态结构、细胞化学反应和执行功能，高尔基体可分为3个组成部分[1，2]，即顺面高尔基网状结构(cis golgi network，CGN)、高尔基中间膜囊(medial golgi stack)和反面高尔基网状结构(trans golgi network，TGN)。其形成部分的不同所产生的作用也各异。

1.2 高尔基体的生理及病理反应 高尔基体是高动态细胞器，涉及脂质和蛋白质的加工及分类。它形态的维持依赖于细胞运输过程及许多蛋白的组成。在不同的生理条件，如细胞有丝分裂、生长或新陈代谢需求等情况下，高尔基体的形态可发生改变，而且细胞在有丝分裂过程中高尔基体的改变是可逆的。用诺考达唑或秋水仙碱引起药物性的微管损伤时，高尔基体同样发生可逆性分散或碎裂[3]。然而，在病理条件如内质网功能受损、细胞内运输途径的破坏、脂质代谢异常、应激状态、DNA损伤以及细胞凋亡途径的激活等情况下，高尔基体也可发生改变，而这种改变一般是不可逆的，甚至可加快或引起细胞死亡[4]。

1.3 高尔基体碎裂的相关因素 高尔基体形态的维持主要依赖3类蛋白质[5](1)微管及微管相关蛋白；(2)高尔基体结构蛋白；(3)高尔基体运输机制相关蛋白。因此，如高尔基体相关蛋白的受损，将可能导致高尔基体形态的改变，甚至碎裂。

1.3.1 微管骨架 近30年前就有研究者观察到运用诺考达唑或秋水仙碱所干预的细胞引起的微管解聚，能够改变哺乳类动物细胞高尔基体的形态[6]。研究者们也逐渐认识到除细胞中心体外，许多不同类型细胞中的高尔基体也是微管形成的重要地方，包括海马神经元和运动神经元[7]。在神经元分化期间，细胞中心体被解散，对微管的形成、轴索的建立和神经元形态的维持作用甚小。但是，可能因微管的动力学、成核和正确的合成使高尔基体通过扩展和重新排列而不断增加[8]。

微管是由α、β两种类型的微管蛋白亚基折叠形成的微管蛋白二聚体。复合体合成的最后过程需5种微管特异伴侣分子辅助而成称微管结合辅因子(TBCA-TBCE)，它们可以促进微管蛋白的折叠和微管的聚合，其中TBCE在运动神经元中高水平表达，它与顺面高尔基体相联系，对高尔基体来源微管的聚合有着非常大的影响[9]。例如，Bellouze等研究认为，在进行性运动神经病(pmn)的小鼠模型中，因高尔基体中介导微管聚合的TBCE缺失，阻止了COPI衣被小泡的装配，致使相关栓系蛋白的错误定位和高尔基体SNAREs的积累，最终导致高尔基体发生碎裂[10]。

1.3.2 高尔基体结构蛋白 高尔基体结构蛋白是延长的卷曲螺旋蛋白在高尔基体周围所形成的蛋白基质，包括P115，GM130，Golgin84和Giantin等，若将它们敲除，高尔基体结构将会发生改变[11]。除此之外，高尔基体堆叠蛋白65(GRASP65)和高尔基体堆叠蛋白55(GRASP55)两种非高尔基体结构蛋白，在高尔基体堆到高尔基体条带，甚至扁平囊泡的管式连接的形成中起着重要作用[12，13]。

有趣地是，有些高尔基体结构蛋白是特异性修饰的目标蛋白，在有丝分裂开始时，高尔基体以可逆的方式发生生理性碎裂。GM130是顺式高尔基体的基质蛋白，它与高尔基体相关结构蛋白相互作用，参与维持高尔基体的结构、控制糖基化、膜泡的运输。当GM130被磷酸化时，将引起GM130/P115复合体的分解，致使COPI囊泡不再被栓系且不能与目标膜融合，最终导致高尔基体碎裂和有丝分裂簇的形成[12]。此外，GM130、P115和GRASP65是凋亡蛋白酶介导蛋白质水解导致高尔基体碎裂的靶对象[13]。

1.3.3 高尔基体运输机制相关蛋白 细胞内膜系统各个部分之间的物质传递通过膜泡运输方式进行。膜泡运输是一种高度有组织的定向运输，各类运输泡之所以能够被准确地运到靶细胞器，主要是因为细胞器的胞质面具有特殊的膜标志蛋白。高尔基体运输途径中蛋白的功能涉及从内质网到高尔基体，COPI和COPII衣被复合体，甚至蛋白的栓系、对接和融合机制，这些蛋白的改变，将可能导致典型高尔基体结构的丧失。

膜泡运输涉及3类衣被蛋白包括网格蛋白、COPI和COPII衣被小泡，各介导不同的运输途径。COPI和COPII衣被小泡以出芽的方式各自形成单体后，它们将通过栓系蛋白(P115/GM130)、对接蛋白(Rab蛋白)和融合蛋白(如SNAREs)最终融合到靶细胞器[14]。Wilson等证实，用6羟多巴胺或甲基苯丙胺干预已分化的PC12细胞作为帕金森病(PD)细胞模型分析高尔基体碎裂机制时，认为高尔基碎裂并不是运输的失衡所引起，而是特异性Rab和SNARE蛋白内环境稳态失衡的结果，并说明有限数量的Rab和SNARE蛋白内环境稳态对PD细胞病理学的进一步了解是非常有意义的[15]。总之，囊泡运输是一个连续及与其他细胞器相互作用的过程，需高尔基体运输机制相关蛋白的参与，要求内环境稳态的平衡，对高尔基体形态的维持有着至关重要的作用。

2 高尔基体与神经退行性疾病相关性

2.1 神经退行性疾病中高尔基体形态的改变 随着老龄化加剧，神经退行性疾病患病率也节节攀升。高尔基体作为重要的细胞器逐渐被关注及研究。在神经退行性疾病神经元中，高尔基体发生了形态学改变，如囊状扩张，断裂，数目减少，体积变小，与粗面内质网相关联的囊泡和相邻的囊泡减少，在核周或胞浆的远处聚集等。而最典型的改变为高尔基体的完全断裂[16]。研究发现，在肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis，ALS[17])、阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD[18])、帕金森病(Parkinson’s disease，PD[19])、多系统萎缩(multiple system atrophy，MSA[20])等疾病的患者或动物模型的神经元中观察到高尔基体的碎裂，甚至在其中某些疾病的临床前阶段就可发现高尔基体的改变。在神经退行性疾病中，神经元高尔基体的碎裂是一个早期的不可逆性损伤，可以导致神经元的死亡[21]。

2.2 神经退行性疾病中高尔基体碎裂的机制 高尔基体碎裂是神经退行性疾病的典型特征，在不同神经退行性疾病中可能涉及不同的机制。许多研究证明，突变的铜锌超氧化物歧化酶(Mutation of Superoxide dismutase1，mSOD1)，β-淀粉样蛋白(amyloid β-peptide，Aβ)，alpha-synuclein，Stathmin及Tau蛋白等均与高尔基体碎裂及神经元退变有关。下面主要从神经退行性疾病中蛋白错误折叠以及突变基因产物或者蛋白的异常聚集方面所引起的高尔基体碎裂的有关研究作一概述。

2.2.1 ALS与突变SOD1 ALS是以上、下运动神经元进行性丢失为特征的一种神经退行性疾病，以肌无力、肌萎缩、肌束震颤，延髓麻痹和锥体束征等为主要临床表现。有文献指出，约50% ALS患者在3 y内因呼吸衰竭死亡[22]。绝大多数的ALS病例为散发性ALS(SALS)，无明确家族遗传史；只有少数约5%～10%的ALS病例为家族性ALS(FALS)[23]。

1993年Rosen提出FALS的发病与SOD1基因突变有关[24]。Gurney等将人突变SOD1基因转移至实验鼠，这些转基因鼠在3～4 m开始出现类似人类ALS的临床症状，并在随后的1 m内死亡，病理检查显示脊髓运动神经元出现大范围缺失，与人类ALS病理特征相似，进一步研究认为ALS运动神经元的损伤与SOD1基因突变有关[25]。其中，约20% 的FALS 和5% 的SALS 与SOD1基因突变有关[26]。

SOD1基因位于21q22，长11 kb，编码区459 bp，5个外显子，编码153个氨基酸，组成32 kD的Cu/Zn SOD蛋白，分布于细胞胞浆内。SOD1是一种抗氧化酶，能催化O2转化为H2O2，维持细胞内活性氧内环境稳态，以达到解毒的目的。有研究发现，在SALS和FALS患者身上发现的不可溶性蛋白的聚集是免疫反应性的SOD1，它的错误折叠和蛋白聚集与ALS密切相关[27]。突变后的SOD1基因会产生过量的自由基，对运动神经元产生毒性作用，甚至发生聚集形成高分子量的不可溶性复合物，最终导致运动神经元死亡[28]。

许多研究报道，在SALS患者的前角细胞[29]中可见高尔基体碎裂，而且在含有嗜碱性包涵体的ALS青年[30]、后柱受累的FALS患者[17]、SOD1G93A转基因小鼠模型的脊髓运动神经元中[3]同样可见高尔基体碎裂。另外，有研究认为，在转基因SOD1G93A鼠模型中，高尔基体碎裂是ALS病理学的一个早期事件，与细胞内运输组织的改变有关[10]。近年来Atkin等证明，与ALS相关的3个不同的突变基因包括SOD1，TDP-43，FUS。在转基因表达人SOD1G93A老鼠模型中，ALS相关的突变的SOD1主要定位于细胞质中，它通过抑制蛋白从内质网到高尔基体的运输使早期分泌途径受损，引起内质网应激，高尔基体碎裂，最终导致细胞凋亡[31]。由此可知，ALS中突变的SOD1所产生的影响可能使分泌途径内质网到高尔基体运输链的受损，可能是引起ALS疾病发生的上游因素和触发疾病的主要因素。另外，Bellouze等表明，在转基因突变的SOD1G85R和SOD1G93A老鼠模型中，严重的高尔基碎裂与高尔基体来源的微管聚合的不足、COPI衣被小泡的亚族β-COP的丢失、高尔基体栓系蛋白GM130胞质中的分散和ER-Golgi v-SNAREs GS15、GS28的大量积累相关，并证实在ALS相关的突变SOD1运动神经元中，Stathmin1/2所触发的微管的损失介导高尔基碎裂[3]。

2.2.2 AD与Aβ、Tau AD是老年人常见的一种以进行性痴呆为主要特征的神经元退行性疾病。其病理特征为患者大脑皮质和海马区出现大量老年斑(enile plaques，SP)、细胞内的神经原纤维缠结(eurofibrillary tangles，NFTs)和神经元缺失伴胶质细胞增生等。其中SP和NFT是AD两个典型的特征性病理改变。临床表现为进行性记忆、认知功能障碍和性格、行为的改变，甚至判断力、认知力完全丧失，生活不能自理等。

AD的典型病理特征之一为大量SP的形成，主要由Aβ积累所引起。脑内Aβ是由淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein，APP)经β-和γ-分泌酶的蛋白水解作用而产生的含有39-43个氨基酸的多肽。APP作为一种跨膜蛋白，在体内各种组织广泛存在，而在脑中表达量最高。APP和其分泌酶的运输、形成、分类及加工进程等需高尔基体的正常运行。APP的运输途径从内质网到高尔基体，然后到质膜。例如，APP的形成过程能产生Aβ，可能发生在高尔基体和分泌途径晚期，若高尔基体运输功能受损，可能会影响APP的正常运输。

有文献指出，Aβ的大量积累可导致AD的发生，但是若降低其在大脑的表达量，能够延缓或减轻AD的症状，并认为Aβ可能是导致AD病因中的共同通路，在AD的形成中起着重要的作用[32]。Joshi等研究证明，在组织培养和AD模型鼠中，Aβ的积累引起GRASP65发生磷酸化，可能是导致高尔基体碎裂的主要原因[33]。在分子水平，Aβ的积累可引起Ca2+内流[34]，其可激活钙蛋白酶，钙蛋白酶可增加P25-P35的裂解[35]，其中P25能够激活cdk5。P35和cdk5与高尔基体膜和其膜的运输的调节相关[36]。激活的Cdk5可使GRASP65发生磷酸化，最终导致高尔基体碎裂[33]。反过来，当高尔基体发生碎裂时，其能够影响APP及其酶的运输，增加Aβ的产生。更重要的是，高尔基体的缺陷可影响重要神经蛋白的加工及运输进程，使神经功能受累，如此形成恶性循环加速疾病的发展。假设若挽救高尔基体的结构及功能，可减慢APP的运输及减少Aβ的生成，从而延缓AD的发展[37]。目前，临床对AD的治疗尚缺乏有效的治愈方法，而高尔基体与Aβ及APP存在着千丝万缕的联系，渴望高尔基体碎裂在AD中有更深入的研究，能确切的做到挽救碎裂的高尔基体，甚至研发出相应的药物治疗靶点，早日应用于临床。

AD的典型病理特征之二为NFTs的形成，其主要成分为过度磷酸化的tau蛋白。Tau蛋白是神经元含量最高的一种微管相关蛋白，其主要功能是促进微管合成及稳定微管，起到维持细胞骨架的作用，并作为通路使细胞器、囊泡、蛋白质和信号分子在胞内运输，多数定位于神经元轴突内[38]。当Tau蛋白发生病变时，可溶性Tau蛋白装配成不可溶性单体纤维，最终导致神经元退行性变。在AD患者，异常过度磷酸化的Tau蛋白以配对螺旋结构形成NFTs在神经元中聚积，对神经元的蛋白结构、分布和功能带来不利影响。在AD的不同阶段，Tau蛋白均起着至关重要的作用。研究表明，在神经退行性变的早期，即可出现Tau蛋白异常磷酸化，导致突触缺失、轴突运输受损和神经炎的发生。Stieber等认为，在早期阶段的AD患者神经元中就可观察到高尔基体形态的改变，其主要集中在海马区域，额、颞、顶叶皮质神经元中也占小部分比例[39]。在AD患者中可观察到的典型现象为过度磷酸化的Tau蛋白可诱导高尔基体碎裂，这种现象可出现在NFTs之前[40]。

Wang等研究表示，在4 m、8 m、13 m、16 m的C57BL/6的鼠的大脑中观察到高尔基体碎裂的增加是年龄相关的，并与Tau蛋白的过度磷酸化相关联。同时，Golgin84和GRASP65作为高尔基体相关蛋白，在年龄大的鼠的大脑中可见两者水平减少，进一步研究发现，在HEK293/tau细胞中，过表达golgin-84能挽救布雷非德菌素A所诱导的高尔基体碎裂和Tau蛋白的过度磷酸化。证实，通过激活cdk5和细胞外信号调节激酶，golgin-84相关的高尔基体碎裂触发Tau蛋白的高度磷酸化，并认为高尔基体碎裂是触发Tau蛋白磷酸化的上游因素[41]。值得关注的是，Liazoghli等研究证实，在初级海马神经元中，过表达野生型和突变的人源型Tau蛋白(P301L、V337M、R406W)时可诱导高尔基碎裂，提示Tau蛋白的过量堆积、NFTs的形成可能先于高尔基体形态的改变[40]。

另外，Farah等认为在高尔基体膜上可观察到Tau蛋白，它与高尔基体膜相互作用，介导Tau蛋白、高尔基体与微管相联系。在转染Tau蛋白的SH-SY5Y细胞中，Tau蛋白与微管结合，增强微管的稳定性，甚至有的可诱导微管成束，其成束可能是受Tau蛋白影响[42]。若Tau蛋白异常过度磷酸化，会破坏其与微管的结合能力，限制微管的组合，从而使其聚集成NFTs，引起微管解体，并最终导致轴突微管的运输功能受损[43]。据报道，在老鼠中共表达人源型短缩和完整长度的Tau蛋白可导致可溶性高分子量Tau蛋白的形成、轴突运输的受损、线粒体的聚集、高尔基体的损伤和突触蛋白的错误分配[44]。

Tau蛋白的沉积和NFT的形成可造微管网的损伤。微管的不足可能影响高尔基体在细胞的中心定位和内质网到高尔基再到质膜的运输，其将直接影响高尔基体的形态及大小。因此，在AD中，高尔基体的形态和功能、微管组织与Tau蛋白病理密切相关。

3 展 望

高尔基体在蛋白的运输和分类中扮演着重要的角色，对神经细胞的功能起着关键作用。在许多神经退行性疾病中高尔基体发生碎裂，提示高尔基体的不足可能促进神经元退行性变。高尔基体碎裂涉及许多不同的机制，但是其在神经退行性疾病中的具体机制，目前尚不完善。如当高尔基体发生碎裂时，如何有效的挽救高尔基体，如何减少或抑制异常蛋白的积累等，从而改善神经功能的缺损，延缓神经退行性疾病的发展？希望越来越多的研究者去探究高尔基体在神经退行性疾病中的作用，为临床提供药物治疗靶点，减轻神经退行性疾病给患者带来的痛苦，降低其致残率和致死率。

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2017-01-15；

2017-03-05

湖南省自然科学基金(14JJ2143)；湖南省卫计委科研项目(B2013-065；B2012-121) 作者单位：(1.湖南省人民医院神经内科，湖南 长沙 410016；2.南华大学湖南省人民医院神经内科，湖南 长沙 410016；3.湖南省人民医院湖南省老年医学研究所，湖南 长沙 410016)

周文胜，E-mail：zhouwensheng2004@163.com；王 佳，E-mail：13875888342@163.com

1003-2754(2017)05-0474-04

R741