影响胃肠间质瘤预后的相关因素

易显浩，杨 林，戴小明，黄秋林

(南华大学附属第一医院 普外科，湖南 衡阳 421001)

1 一般临床特点

1.1 年龄

CIST 在各年龄阶段均可发生，主要集中在中、老年人，平均年龄60岁左右［2］.年龄对于GIST 预后的影响是近几年才开展起来的，之前国内外没有相关文献报道.Bertolini V等［3］的研究表明，患者的年龄与CIST 预后有关，但具体是什么关系没有进一步研究.TAI W C等［4］将53例CIST 患者分为＜60岁和≥60岁两组，进行无瘤生存率数据分析显示，发现≥60岁组的预后比＜60岁组的预后要差，Tsai M C等［5］亦有同样的发现.总的来讲目前对于年龄对GIST 预后的影响主要以60岁为分界，高龄患者预后相对较差，然而其具体原因是不是与高龄相伴随的免疫能力低下等有关，同时高龄患者死亡的原因可能并不是因为GIST，而是其他如心脑血管等疾病，这些因素都是需要考虑的.

1.2 性别

有些研究显示男的发病率略高于女性.在De-Matteo R P等［6］的研究中，实验对象为200名GIST患者，其中男性112名，女性88名，其统计结果是男性的术后生存率较女性短，得出男性的预后较差的结果.同样，Steigen S E等［7］进行了一次422例临床资料的分析，样本量较大，其中男性患者为221名，女性患者为201名，发现男性术后生存中值为3.6年，女性为5.5 年，统计学上有差异.但也有些文献表示，CIST 预后与年龄、性别无关［8］，但其总样本量只有107例.关于性别与GIST 的关系也是近年来才零星报道的，但目前来讲，到底是男性的预后差，还是女性的预后差，还是预后跟性别没有关系尚没有统一的意见，同时DeMatteo R P、Steigen S E等对于是什么导致男性预后差并没有进一步研究.值得注意的是，肿瘤-睾丸抗原(CTA)又称CT 抗原，是一种在多种肿瘤组织中表达而在正常组织中除睾丸外不表达的抗原，Perez D［49］、Herrmann T［50］等对CT抗原的研究表明CTA 可作为评估胃肠道间质瘤预后的指标.DeMatteo R P、Steigen S E等关于男性预后较差是否与CT 抗原有关还有待进一步研究.

1.3 发生部位

CIST 可发生在消化道任何部位，最常见于胃和小肠.许多研究提示，CIST 的预后与肿瘤所在部位相关.早在1992 年，由于当时一般将CIST 归为胃肠肉瘤内，Ueyama T等［9］报道，发生在胃部的及小肠的肉瘤术后10 a 生存率分别为74%、17%.之后，Hu Q等［10］对80例CIST 患者进行分析，胃及小肠间质瘤术后5 a 生存率分别为57%、26%，显示发生在胃的比发生在小肠的侵袭行为低，这个研究结果与Dirnhofer S等［11］的发现一致.Miettinen M等［12］发现，位于胃底、胃食管交界处的CIST 预后不好，而位于胃窦的预后相对较好，同样Mrowiec S、Huang H等［13，14］发现发生在胃中部及上1/3 的CIST 比下1/3 的恶性行为更高.2008 年，Joensuu H［15］提出需将CIST 发病部位纳入美国国立卫生院(NIH)标准中，作为一项评估其预后好坏的指标.是什么导致发生部位不同，预后也不同?有些研究从基因突变类型、组织学类型等方面分析无明显发现，是不是与不同的部位，环境的不同有关系呢?比如说胃和小肠的Ph 不同、酶学成分不同等有关?尚需进一步的研究.

2 肿瘤局部情况

2.1 是否坏死及浸润程度

CIST 是否有坏死、溃疡及出血在很多研究中证明与患者预后有关.我们一般认为肿瘤坏死、溃疡、出血是其侵袭性高的一种表现，如在胃癌、皮肤癌中出现这些情况，一般预示恶性程度越高，GIST 中的相关研究亦有体现.Emile JÇ等［16］对274例CIST患者进行良恶性分析，发现术前有肿瘤坏死破裂的CIST 患者其转移的可能性大.近几年的文献也有不少关于肿瘤坏死可作为CIST 预后不良指标的报道［8，10，18］.Xiao C C等［18］对21例直肠CIST 患者进行术后生存率的随访，发现术前有便血症状的患者，术后5 a 生存率为15%，无便血的为53%，这可能与CIST 坏死后导致便血具有相同的意义.与其他肿瘤一样，当肿瘤浸润周围组织、器官时往往提示预后不良，在对29例CIST 患者进行研究时，Dong C等［17］发现出现肿瘤对周围组织浸润的患者预后不良，有浸润的术后2 a 生存率为50%，无浸润的术后2 a 生存率为90%.

2.2 肿瘤大小

CIST 平均直径为4～7 cm 左右［19］.Yeh C N等［20］将CIST 患者根据肿瘤大小分为:＜5 cm 组、5～10 cm 组、＞10 cm 组，术后随访的中位生存时间分别为124.97月、99.87月、21.67月，三者存在显著差异.Rosa F等［21］分为同样的三组，术后5 a 生存率分别为75.3%、67.1%、36.5%，三者亦存在显著差异.Garcés-Albir M等［22］将CIST 分为＜5 cm 组及＞5 cm 组，分析两组之间的术后生存时间有统计学意义，提示肿瘤＞5 cm 提示预后较差.Hu Q等［10］分为＜10 cm 及＞10 cm 两组，发现＞10 cm 组预后较差.目前来讲，肿瘤大小是一个被广泛认同的作为评估CIST 预后好坏的指标，并且被大量文献所证实［10，14，22］.大致的规律是:肿瘤越大预后可能越差.2002 年NIH 制定的CIST 危险度分级参照2002 年Fletcher C D M等［24］的研究将肿瘤大小(＜2 cm、2～5 cm、5～10 cm，＞10 cm)作为一项重要指标.2004 年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)［25］将NIH 的分级标准作为参照.2010 年美国国立综合癌症网络(NCCN)［26］制定的CIST 分级参照2006 年Miettinen M等［27］的研究将肿瘤大小(小于2 cm、2～5 cm、5～10 cm，大于10 cm)作为一项重要指标.

2.3 核分裂像计数

一般认为，核分裂像计数是判断肿瘤细胞良恶性的一个重要指标，同样的，核分裂像计数在评估胃肠道间质瘤预后的作用中意义重大.在NIH、NCCN等机构［26］制定的指南中，它与肿瘤大小等指标一起被选定为评估胃肠道预后的重要参数，并且将≤5/50HPF、6-10/50HPF、＞10/50HPF 作为分类标准.同时核分裂像计数也是研究的较早的指标，Amin M B等［28］对良性、交界性、恶性CIST 的肿瘤细胞核分裂像均数进行统计，分别为0.25/50HPF、0.75/50HPF、21.3/50HPF，三者有显著差异，提示核分裂像计数在CIST 预后评估中有意义.Imamura M等［23］将95例CIST 患者根据核分裂计数分为＜5/50HPF、≥5/50HPF两组，比较两组的术后5 a 无复发生存率分别为95%、75%，10 a 无复发生存率为80%、60%.Rosa F等［21］将50例CIST 患者根据核分裂计数分为＜5/50HPF、≥5/50HPF 两组，比较两组的术后5 a 无复发生存率分别为68.3%、47.5%.Wong N等［29］发现＜5/50HPF、≥5/50HPF 术后10 生存率为90%、10%.除此之外，大量文献都支持这些结论［7，13，14］.临床病理医师对GIST 进行良恶性判断的两个最重要的指标就是核分裂像计数和之前提到的肿瘤大小，也是目前来讲最好的指标.

3 肿瘤细胞分子水平

3.1 c-kit 及PDGFRA 基因突变

CIST 是由突变的c-kit 或PDGFRA (血小板衍生生长因子受体)基因驱动的胃肠道间叶源性肿瘤，c-kit 和PDGFRA 是体内的原癌基因，其突变使酪氨酸激酶活化，持续激活下游的信号转导通路，促使细胞增殖分化失控，最终形成肿瘤.通过研究证明，基因突变类型不仅可以作为诊断的依据，还有判断预后的意义.Liu X H等［32］发现虽然c-kit 基因突变在良性及恶性GIST 中均可表达，但其中恶性中表达的比例更高，c-kit 也许能作为评估胃肠道间质瘤预后的一个指标.Garcés-Albir M等［22］研究表明具有c-kit/PDGFRA 基因突的CIST 术后5 a 无复发生存率为38%，没有这两者突变的术后5 a 无复发生存率为100%.Cho S等［31］发现c-kit 突变阳性与c-kit 突变阴性的患者中，出现肝脏转移的比率分别为17%及0%.不同染色体上c-kit 的突变其预后也有不同，Park C K等［30］的研究表明11 号外显子上c-kit 基因的突变比9 号外显子上c-kit 基因的突变预后更差.进一步的研究显示，11 号外显子上ckit 不同的突变类型其预后亦有不同，Singer S等［33］研究显示，11 号外显子上c-kit 的错义突变的CIST患者术后5 a 无复发生存率为89 ±11%，而其他类型的5 a 无复发生存率为40 ±8%.Martín J等［34］得到11 号外显子上c-kit 基因557-558 密码子的缺失与其他类型基因突变相比，术后5 a 无复发生存率为22%及73%.

3.2 Ki-67 抗原/MIB-1 抗体

Ki-67 是在细胞周期中G1，S，G2 和M 期出现的核抗原(MIB-1 是其抗体)，由于其半衰期短，可以准确反映细胞的增殖活性，在许多肿瘤中都有研究，如乳腺癌、肺癌、胃癌、肝癌等，并证明其与肿瘤的侵袭转移能力有关.Mochizuki Y等［35］通过对60名GIST 患者进行研究，采用免疫组化技术，测定MIB 抗体的含量，并将病例分为MIB-1 增殖指数＜10%(52例)、＞10%(8例)两组，并术后随访，获得5 年后的无复发生存率分别为96%、27%，由此得出MIB-1 增殖指数＞10%可作判断为GIST 预后的指标.Hata Y等［36］在对GIST 进行免疫组化MIB-1 检测时，发现MIB-1 阳性的比例有15%，而MIB-1在恶性肿瘤中的比例为63%，且MIB-1 的表达与肿瘤细胞核分裂象存在正相关关系.目前Ki-67 亦是评估CIST 预后的一项重要指标，尤其是对肿瘤直径较小且核分裂像计数较少，但又较早表现出恶性倾向的GIST，检查瘤体中的Ki-67 往往提示增高.

3.3 抑癌基因

抑癌基因是存在于细胞基因组内的一类能够抑制肿瘤发生的核苷酸序列，与癌基因不同，抑癌基因通过其自身的丢失或失活而具有致癌作用.P53 基因及P16 基因在GIST 预后评估中是研究的较多的抑癌基因.Hu T H等［43］将49例GIST 患者采用免疫组化技术分为P53 低表达及高表达组，两组术后10 a 生存率分别为70%、42%.其他研究也证明P53 在CIST 中的评估作用［36］.而Wallander M L［37］、Neves L R O等［38］研究表明P53 对评估其预后帮助不大.Zhang Y等［39］将51例CIST 患者进行免疫组化实验，分为P16 蛋白表达阴性、P16 蛋白表达阳性两组，随访术后5 a 生存率分别为70.8%及92.0%.Schneider-Stock R等［40］同样分为P16 缺失、P16 正常两组，术后5 a 生存率分别为50%、78%.Schmieder M等［41］的免疫组化结果提示P16 基因的表达与CIST 预后有关.此外，一些研究证明，P21、P27等抑癌基因［42-43］对评估CIST 预后亦有帮助.

3.4 粘着斑激酶酶

粘着斑激酶是一种非受体酪氨酸激酶，通过多种信号通路在细胞周期调控、粘附、迁移、生成等多方面发挥重要的作用.Kamo N等［44］对51例CIST进行免疫组化检测粘着斑激酶，并随访术后5 a 生存率，发现粘着斑激酶阳性与阴性分别为66.5%、100%，推断粘着斑激酶可以作为其评估预后的一项指标.

3.5 PDCD5

PDCD5(程序性细胞凋亡因子5)，该基因进化保守，表达广泛，具有促进细胞凋亡和抑制增殖的效应，是一个潜在的抑癌基因.GAO F E I等［45］根据免疫组化及RT-PCR、wester-boltting等方法将66例CIST 分为低表达PDCD5 及高表达PDCD5 两组，发现低表达的PDCD5 与较大肿瘤直径、较多核分裂像有关，在评估胃肠道间质瘤预后有一定作用.

3.6 Fascin-1

Fascin-1 是一种结构独特、进化保守的细胞骨架蛋白，其在细胞运动、癌细胞转移过程中有重要作用.在免疫组化实验中，Yamamoto H等［46］将147例CIST 分为Fascin-1 高表达及Fascin-1 低表达两组，术后4 000 d 无复发生存率分别为40%、90%.高表达的Fascin-1 与CIST 患者侵袭性有关.

3.7 E2F1

E2F1 是细胞周期的重要正向调控因子，在细胞从G0/G1 进入S 期的过程中发挥着关键作用，即促进进入S 期的细胞明显增多.Sabah M等［47］通过免疫组化染色，发现在低度恶性及高度恶性的胃肠道间质瘤中E2F1 的表达分别为33.3%及92.9%，之后Tetikkurt U S等［48］的研究结果与其一致，说明E2F1 的过度表达可作为胃肠道间质瘤预后的评估参数.

4 结语与展望

总的来讲，目前评估CIST 预后主要指标是核分裂像计数、肿瘤大小、原发部位及有无坏死出血，这些也是研究的较多指标.但也有其局限性，如有些直径小、核分裂计数少的GIST 患者术后生存时间反而更短.Ki-67 作为反映细胞增殖活性的参数，在评估其预后也有较大作用，尤其是评估核分裂像计数较小、直径较小的CIST.像粘着斑激酶、E2F1、CTA等指标是近年来才逐渐在GIST 中有所研究，同时也表明，与GIST 预后相关的因素是多种多样的，进一步研究的空间很大.但总的来讲目前评估CIST 预后的相关指标主要是术后获得，目前尚缺乏如AFP、CA199 这样术前有助于评估肿瘤良恶性的指标，GIST 在这方面的缺乏可能需要我们进行更深入的研究.

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