紧密连接蛋白和SP－D与COPD发病机制的关系研究进展

张旺生 黄河清

(1.福建中医药大学 350108;2.福建省第二人民医院 350003)

1.COPD发病机制研究现状:慢性阻塞性肺疾病简称慢阻肺(COPD)，是一种具有气流受限特征的可以预防和治疗的疾病，系世界范围的多发病、常见病。根据流行病学调查结果，我国现有COPD病人约3280万，每年致死人数超过100万［1］。COPD的具体发病机制尚未完全明确，目前认为气道、肺实质和肺血管的慢性炎症是主要发病机制，除炎症外，肺部的蛋白酶和抗蛋白酶失衡、氧化与抗氧化失衡以及自主神经系统功能紊乱(如胆碱能神经受体分布异常)等也在COPD发病中起重要作用［2－3］。目前研究发现COPD所引起肺泡壁破坏，肺泡扩张，可能与肺泡上皮结构中紧密连接的破坏与肺表面活性蛋白(SP)－D变化有关系。

2.紧密连接蛋白与COPD的关系

(1)紧密连接的作用及意义肺泡上皮结构上最显著的特点之一是细胞间的连接非常紧密，称为紧密连接(tight junction，TJ)，紧密连接是细胞连接中的重要组成部分，也是离子和分子通过细胞旁路的屏障的构成部分，调节细胞浆膜顶端和基底间蛋白质剂脂质的运动，而进一步维持机体内环境的稳定，保持上皮细胞的极性。紧密连接作为细胞间连接的重要方式，维持了机体组织细胞完整性。紧密连接蛋白形成一个运输和信号的平台调节细胞生长、增殖、分化和去分化［4］。

(2)紧密连接中的重要蛋白 occludin是紧密连接结构中第一个发现的，也是目前了解最为清楚的跨膜蛋白，是紧密连接的主要功能调节蛋白［5］，也是紧密连接结构中最敏感和最可靠的标志。ZO－1是闭小环蛋白家族中的一种;occludin形成了连接紧密在细胞与细胞间的结合点，ZO－1与occludin胞质结合，同时作为桥梁将occludin锚定于细胞骨架，对保持紧密连接的完整性起到关键作用［6］。Occludin与ZO－1这两个蛋白是构成紧密连接屏障功能的重要蛋白，此连存在于接肺泡上皮细胞间，是肺泡上皮屏障的重要组成成分，进而维持了肺泡上皮结构的稳定。Lee等［7］发现Occludin和ZO－1的在血管内皮细胞中的表达和分布与其通透性密切相关。句红萍等［8］通过COPD动物模型说明了肺泡上皮屏障的改变可能与肺泡上皮细胞紧密连接蛋白的一系列变化有关。

(3)紧密连接的信号传导途径紧密连接蛋白的表达与体内许多信号传导机制有关系，紧密蛋白调节所涉及的信号传导分子主要有Rho GTP酶，Ca2+，NO，磷脂酶C，肌球蛋白轻链激酶(MLCK)和蛋白激酶C(PKC)等。蛋白激酶C(PKC)是近年来发现的蛋白激酶的多基因超家族，是细胞内信号转导重要途径之一，在调节紧密连接的信号分子中，PKC是调节紧密连接动态变化、影响细胞旁通透性的重要分子［9］;通过实验研究发现通过PKC磷酸化肠上皮细胞ZO－1后能够降低ZO－1与occludin、ZO－1与claudin－1之间的相互作用，而增加上皮细胞通透性［10］。王佐周等［11］发现通过PKC途径可调节紧密连接相关蛋白occludin和ZO－1之间的相互作用。

3.表面活性蛋白D(SP－D)与COPD的关系:COPD的特点是由肺泡的破坏和有害刺激的异常炎症反应，SP－D是免疫调节和必要的宿主防御，SP－D主要是由肺呼吸道上皮细胞合成，SP－D对维持肺泡正常结构及肺部正常免疫功能具有重要意义。国外研究显示，COPD患者血清SP－D浓度显著增高，但肺组织中SP－D表达水平与COPD发病之间的关系目前国内外的研究仍存在争议，Hirama等［12］通过动物实验发现，吸烟能提高肺组织中SP－D表达水平，但罗曼等［13］采用单纯烟熏法，建立COPD大鼠模型，检测显示COPD组大鼠肺组织中SP－D表达减少。张金梅等［14］通过动物实验研究分别检测了对照组、内毒素组及COPD组大鼠血清及肺组织中SP－D水平之间的相关性，证实血清与肺组织中的SP－D水平均升高，且呈显著正相关。因此研究COPD肺组织上皮结构的变化与SP－D的表达水平，意义重大。

4.展望:目前国内外不少学者进行紧密连接蛋白及SP－D的相关动物实验与临床研究，取得了一定成果，其中对中医药干预紧密连接蛋白也有不少的研究，但中医药干预关于肺部疾病如COPD的研究则较少，同样在中医药干预肺表面活性蛋白SP－D的研究也相对较少，所以可进行中医药干预COPD的紧密连接蛋白和SP－D的表达研究，为临床治疗与研究提供新的方向。

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