非小细胞肺癌一线化疗后替吉奥胶囊维持化疗的临床研究

李瑞林 于江涛 刘爱玲

化疗是晚期非小细胞肺癌的主要治疗手段，以铂类为基础联合第三代新药的两药化疗方案已经成为晚期非小细胞肺癌的标准治疗方案，第三代新药有相同疗效、不同的毒性，表明标准的细胞毒药物化疗已达到平台期［1］。NSCLC一线治疗使患者获得客观缓解或疾病稳定后能否进行维持化疗，是近年来肺癌学术界的热点问题［2］。为提高维持化疗的疗效及给晚期非小细胞肺癌患者提供更多的治疗选择，我们对我院2010年来一线化疗有效的36例晚期非小细胞肺癌患者给予单药替吉奥胶囊维持化疗，报告如下。

1.材料与方法

1.1 材料 2010年5月至2011年5月共入组36例一线治疗有效的晚期非小细胞肺癌患者。入组标准:组织学病理证实的无法手术切除局部晚期(ⅢB期)和有转移(Ⅳ期)的晚期非小细胞肺癌患者;一般状况评分(KPS)大于80分;年龄大于18岁。排除标准:新近诊断的脑转移;未经手术或放疗的脑转移;临床病变不稳定的脊髓压迫;距离放疗后未满2周;之前的放疗毒性未恢复或手术未完全愈合;严重的全身性疾病;白细胞总数小于4000/μl，中性粒细胞小于2000/μl，血小板小于100000/μl，血清胆红素高于正常高限1.25倍，谷草转氨酶及谷丙转氨酶高于正常高限2.5倍血清肌酐高于正常高限1.5倍;怀孕或哺乳。36例患者中男性18例，女性18例，中位年龄60岁，ⅢB期27例，Ⅳ期9例，腺癌21例，鳞癌15例，ⅢB期10例无胸水曾行放疗，其中2例行同步放疗和紫杉醇加顺铂化疗，之前化疗情况:一线化疗分别用长春瑞滨、吉西他滨加顺铂或卡铂等，均为一线化疗有效的患者。

1.2 患者评估 全部病例单药替吉奥胶囊维持化疗每周期治疗前采集完整病史、体检、一般状况评分，查血常规、血肝、肾功功能、12导联心电图、胸部CT平扫和胸部B超等，治疗前采用CT测定目标病灶，以直径＞1cm作为病灶，如为多发病灶，同一器官内选择5处，全身选择10处作为目标病灶，肿瘤灶退缩根据治疗前、后局部CT的改变进行评价。

1.3 治疗方法 替吉奥胶囊(维达康，山东新时代药业有限公司，国药准字H20080802)按体表面积计算给药量80mg/(m2·d)，1天2次，早晚饭后各1次，避免空腹服药，d1－14，每3周1次。

1.4 评价方法 1或2周期化疗后复查CT评价疗效，4周后确认疗效。疗效采用实体瘤疗效评价标准(RECIST)评价，疾病控制是指完全缓解+部分缓解+疾病稳定。缓解病例4周后重复评估确认。毒性反应评估依据NCI常见毒性标准。随访终止日期为2013年4月1日。无疾病进展时间是从进入单药替吉奥胶囊维持化疗起至疾病进展的时间。总生存期从进入单药替吉奥胶囊维持化疗起计算至死亡或随访结束时间。

1.5 统计学方法 统计软件为SPSS13.0版，生存用Kaplan－Meier法。

2.结果

2.1 治疗情况 共给予146周期化疗，每个患者的中位化疗周期是8(范围1～21)。中位每周期间隔时间为50天(范围42～68天)，所有周期的延期均是患者个人原因，与治疗或毒性无关，减量见于2个患者共4个周期，均由于皮疹。

2.2 疗效 中位随访时间11个月(1～36月)，无失访病例，均可评价疗效，无完全缓解，5例(13.9%)部分缓解，19例(52.8%)疾病稳定，疾病控制率66.7%，17例(47.2%)疾病稳定超过3个月。

2.3 生存情况 到随访结束共死亡31例，中位无疾病进展时间4.5个月(范围:1.6～35.0月)，其中鳞癌4.6个月(范围:1.6～35.0月)，腺癌4.4个月(范围:2.2～6.9月)，中位生存时间10.9个月(范围:1.8～27.0月，95%CI:6.3～15.7月)，其中鳞癌13.8月(95%CI:9.4～18.6月)，腺癌12.7个月(95%CI:8.0～17.5月)，1年生存率45.2%，18.0个月生存率12.4%。

2.4 毒副反应 治疗耐受性良好，无因药物相关毒性反应而停止单药替吉奥胶囊维持化疗。未出现4度以上的毒副反应，3度骨髓抑制共2例(36%)，其中是嗜中性粒细胞减少1例(2.8%)和贫血1例(2.8%)，感染2例(5.5%)，皮肤色素沉着1例(2.8%)，皮疹1例(2.8%)。

3.讨论

在20世纪90年代，由于三代化疗药物的出现，非小细胞肺癌的治疗取得了较大进展，含铂的两药方案能使晚期非小细胞肺癌的一线治疗的缓解率增为15%～36%，PFS4～6月，中位生存时间为8～10个月，1年生存率35%～40%，2年生存率10%～15%，5年生存率 ＜5%［3，4］，三药方案或延长治疗周期不但不延长总生存时间，还增加毒性。为提高药物剂量，人们基于Goldie和Coldman假说:在耐药产生前，非交叉抑制药物的尽早使用可以最大化杀伤肿瘤细胞，提高化疗疗效［5］。由此联想到维持化疗，Fidias等［5］进行的一个Ⅲ期随机临床试验认为一线使用GC治疗后立即使用多西他赛维持治疗改善了生存，并且未降低生活质量或增加毒性。在Brodow.icz等［6］进行的一项评价GEM维持化疗的Ⅲ期随机临床试验中，GEM维持化疗两组均无统计学显著性差异，分层发现，KPS评分＞80的患者GEM维持化疗组的MST较BSC组显著延长。相对于多西他赛及吉西他滨，培美曲塞是维持治疗相对成熟，在Ciuleanu等［7］的JMEN试验中比较了培美曲塞和安慰剂对既往接受含铂方案诱导化疗获得临床获益的晚期NSCLC维持治疗的疗效和安全性培美曲塞500mg/m2维持化疗，结果显示维持化疗组的PFS较对照组延长，在非鳞癌患者中此优势更加明显，对其中55%患者的总生存期进行初步分析，维持化疗组为13个月，安慰剂组10.2个月。两者无统计学差异(B=0.06)。

替吉奥胶囊是一种氟尿嘧啶衍生物口服抗癌剂，它包括替加氟(FT)和两类调节剂:吉美嘧啶(CDHP)及奥替拉西(Oxo)［8，9］。S－1与5－Fu 相比具有以下优势:①能维持较高的血药浓度并提高抗癌活性;②明显减少药毒性;③给药方便。在日本，S－1于2004年被批准用来治疗非小细胞肺癌。KawaharaM等［10］进行的一个Ⅱ期临床试验，在没有先期化疗的情况下，59例晚期非小细胞肺癌患者口服单药替吉奥胶囊，获得了22%的缓解率及10.2个月的中位生存时间，后又有WJTOG3605的Ⅲ期临床试验［11］，卡铂+S－1与卡铂+紫杉醇方案对比，中位生存时间15.2月:13.3月，1年生存率57.3%:55.5%，两者无统计学差异，但提示卡铂+S－1疗效不劣于卡铂+紫杉醇方案。那么，替吉奥胶囊能否用于晚期非小细胞肺癌的维持化疗?本实验在国内首次使用单药替吉奥胶囊维持化疗一线化疗有效的晚期非小细胞肺癌患者，取得了与目前公认的培美曲塞相似的疗效，中位生存时间10.9个月，而且毒副反应小:嗜中性粒细胞减少共13例(36%)，恶心10例(28%)，皮肤色素沉着4例(11%)，皮疹2例(5%)，贫血1例(2.8%)。因此，我们认为，在晚期非小细胞肺癌一线化疗有效后用单药替吉奥胶囊维持化疗疗效好，毒性低，可以作为目前培美曲塞维持化疗的替代方案。

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3 Schiller JH，Harrington D，Belani CP，etal.Cimparison of four chemotherapy regimens for advanced non－small cell lung cancer［J］．Nengl J Med，2002，346(2):126 －128.

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