常见周围神经疾病的药物治疗研究进展

秦超超 综述，李晓冰 审校

周围神经疾病是神经系统常见的疾病,是指原发于周围神经系统的结构和功能损害的疾病。其中按病因可分为遗传因素起病、营养代谢性疾病并发症、机械损伤、药物毒物中毒、缺血缺氧、免疫介导、副肿瘤综合征等。对于周围神经疾病的药物治疗包括补充神经营养、维生素，改善神经周围血管微循环和调节免疫等。

1 遗传性周围神经疾病

遗传性周围神经疾病分为遗传性运动神经病（hereditary motor neuropathy，HMN），遗传性感觉自主神经病（Hereditary sensory autonomous neuropathy，HSAN）以及遗传性运动和感觉神经病（HMSN）［1］。三种疾病根据临床和电生理特征大致可分为两型:脱髓鞘型（包括HMSN I、HMSNⅢ、HMSNⅣ、HMSN X）和轴索型（HMSN II）［2］。遗传性周围神经疾病的治疗：到目前为止，对遗传性周围神经疾病的治疗尚无特殊方法，国外有报道尝试从酶水平进行治疗以及基因治疗。酶水平进行治疗办法是用正常酶代替患者可能缺陷的酶的办法，而基因治疗主要研究办法是，将目的基因整合进病毒载体，借助病毒入侵复制和遗传物质表达，达到治疗的目的。目前所能进行的是综合治疗，临床上最常用的是外科手术治疗，三关节治疗法。相信在未来二十年内随着生物科技的发展，新的酶治疗、基因治疗方法的问世将能有效地治愈本症。

2 糖尿病周围神经病

代谢性周围神经疾病中最主要的是糖尿病周围神经病变（dibetic peripherl neuropathy，DPN），是糖尿病最常见的慢性并发症之一，发病机制十分复杂，近年来研究表明：糖尿病周围神经病变与血管、代谢、神经营养因子、自身免疫、炎症反应、氧自由基、损伤和遗传等因素直接相关［3］。糖尿病性周围神经疾病治疗：糖尿病周围神经病变目前没有根治的办法，药物治疗是目前应用最多的治疗方式［4］。根据治疗目的，基本治疗方法可以分为：基础治疗、常规病因治疗、对症治疗以及中医药治疗。

2.1 基础治疗 DPN的治疗目的是控制血糖，注意合理膳食与适量运动，同时配合降压、调脂药物。控制血糖是防止DNP发生和病情恶化的唯一公认的办法。严格控制血糖能够减轻症状、延缓糖尿病周围神经病变的进展，并能逆转早期DPN病变。

2.2 常规病因治疗 对于DPN的常规治疗，多采用营养神经、改善血管微循环和抗氧化等措施。传统的药物如甲钴胺等在缓解糖尿病周围神经病变方面已经取得较好的效果，且联合应用其他多种药物治疗效果更好［5］。到目前为止也有一些新的药物依帕司他、依达拉奉等成为DPN的一线用药。

甲钴胺通过甲基转移功能，参与核酸、蛋白质及卵磷脂的合成。甲钴胺是蛋氨酸合成酶的辅酶，此酶对神经细胞内合成用于组成轴突的结构蛋白至关重要，能促进髓鞘形成磷脂的合成，恢复神经传递物质乙酰胆碱，改善神经传导速度。外源性给药可顺利渗入神经细胞及细胞器内，因此补充甲钴胺有利于糖尿病神经病变损伤的神经恢复［6］。

叶酸可以降低同型半胱氨酸（homocysteine）浓度，进而升高人体重要的抗氧化酶类物质同型半胱氨酸硫内酯解酶（HTase），又名对氧磷酸酯（PON）-HTase/PON的活性，HTase/PON活性与糖尿病大、微血管病变密切相关［7］。提高了DPN患者的生活质量，延缓了DPN的发展进程。

依达拉奉为新型的自由基清除剂，能阻断高血糖诱导的浅粒体过氧化物过量产生，清除体内活性氧分子抑制脂质过氧化，从而阻断继之的一系列有害的级联反应，有抗氧化应激及保护血管内皮细胞的作用［8］。相对于甲钴胺治疗效果更突出，尤其是与其合用时效果更好。

依帕司他为醛糖还原酶抑制剂，通过可逆性非竞争性抑制醛糖还原酶，改善多元醇通路代谢异常，减少山梨醇和果糖在周围神经组织中的沉积，改善DNP患者的自觉症状和神经功能障碍，进而达到治疗的目的［9］。作用优于传统的治疗DPN药物，且副作用较小，联合葛根素应用效果尤为突出。

前列地尔作为一种血管活性药物，不仅有直接的扩血管作用，也有降低血管反应能力的作用。α-硫辛酸为强效抗氧化药，具有抑制脂质过氧化、增加神经营养血管的血流量的作用。

2.3 对症治疗 对于糖尿病周围神经病变引起的神经病变临床上常常采用对症治疗的措施，缓解神经性异常感觉。其中常用的是抗惊厥药物，如三环类抗抑郁药（TCAs）阿米替林、丙咪嗪，但精神类药物副作用较大，不作为DPN的常规治疗药物。而对于神经病变引起的疼痛，症状较轻的选用非阿片类药物，对于剧烈疼痛者选用阿片类治疗，但鉴于其成瘾性一般不主张长期使用。同时一些抗心律失常药物，如利多卡因具有阻滞钠通道稳定细胞膜的作用，也可以起到镇痛的效果。对于一些浅表样疼痛可以选用辣椒辣素止痛，其作用机制目前尚不清楚；而对一些局部疼痛者可以选用如硝酸异山梨酯、三硝酸甘油等药物。

2.4 中医治疗糖尿病性周围神经疾病 中医治疗糖尿病周围神经病变方面有很好的疗效，中医学认为：本病属于“消渴”、“痹证”、“血痹”范畴。李影等［10］应用通脉胶囊治疗DPN患者，用药两月后患者针刺样疼痛以及麻木感、瘙痒感明显的缓解，半数以上患者腱反射等深反射恢复。中药单体也具有改善DPN的作用，陈新等［11］在常规治疗DPN的基础上加用川芎嗪15天后，患者的自觉症状得到明显改善，血糖水平、24小时尿蛋白定量、血肌酐和三酰甘油均较治疗前降低。中药疗效较慢不利于提高患者生活质量，宜联合西药作为辅助治疗药物应用。

3 药物性周围神经疾病

药物损伤周围神经的机制目前说法有很多：药物对神经的直接损害；药物对神经通道周围肌群的损害形成纤维索压迫神经而致损伤；药物代谢产物也可诱发介导神经毒性不良反应；药物毒物还可以造成神经介质代谢紊乱和受体敏感性改变；在联合用药的过程中，也可因为药物的相互作用，导致药理或理化性质变化，引起不良反应。药物性周围神经疾病的治疗：药物性周围神经损伤的治疗宜在发病后3周内进行，且愈早愈好。早期治疗在于早期改善血液循环，防止瘢痕形成和粘连，主要是给予神经营养药物，促使其恢复。

肝细胞生长因子（HGF）能够保护神经元的损伤，机制是HGF作为神经营养因子通过HGFR直接作用于神经细胞，促进神经胶质细胞产生营养因子而间接保护神经细胞。神经节苷脂（GM1）通过恢复细胞膜上的Na-K-ATP酶的活性减少细胞内含水量，并减少钙离子内流，防止细胞内钙离子超载；同时GM1也促进神经芽再生、轴突生长及突触重新形成，从而促进损伤神经形态修复，恢复神经支配功能。脑源性神经营养因子（BDNF）能有效促进受损的运动和感觉神经元再生。周围神经损伤后3天，雪旺细胞高度表达BDNF，同时肌源性BDNF在运动和感觉神经元的再支配中发挥作用［12］。神经生长因子（NGF）对中枢及周围的胆碱能神经元有营养作用，维持其存活并诱导其突起生长，对运动神经元有潜在的生物学效应［13］。

4 酒精性周围神经疾病

慢性酒精中毒性周围神经病（CAPN），是酒精中毒最常见的慢性并发症之一。酒精性神经病俗称逆死性神经病，即病变从轴突末梢向胞体慢速推进，故疾病早期周围神经末梢首先受到损害。病情加重可出现节段性脱髓鞘。一般认为：本病主要原因是酒精的神经毒性作用和维生素B1缺乏。长期饮酒可形成胃肠道慢性炎症、肝脏受损、胰脾功能不足，导致营养及吸收障碍，主要是维生素B1及其他维生素（B2、B6、B12叶酸、烟酸、泛酸）等的缺乏和代谢障碍，导致神经细胞蛋白和神经递质合成障碍、神经轴突变性、脱髓鞘是本病发生的病理关键［14］。酒精性性周围神经疾病的治疗：对于本病的治疗首先戒酒再补充营养。药物治疗方面，目前应用营养周围神经的药物主要为维生素B1、维生素B6、甲钴胺和神经营养因子制剂等。

甲钴胺作为传统治疗慢性酒精中毒性周围神经病的药物，但现已逐渐被新型促进神经修复和神经营养因子药物所取代。

神经生长因子（NGF）对中枢及周围的胆碱能神经元有营养作用，维持其存活并诱导其突起生长，对运动神经元有潜在的生物学效应。神经节苷脂（GM1）的作用机制是促进神经系统的重塑，保护神经在一系列病理生理改变中免受损伤，而且能促进受损神经细胞对神经营养因子的反应，促进神经细胞再生［15］。

胞二磷胆碱也有一定营养神经作用，可用于治疗CAPN。胞二磷胆碱为核苷酸类衍生物，是辅酶类药，是细胞膜结构磷脂，特别是卵磷脂生物合成的主要酶介质，它能激活神经元细胞膜的结构磷脂的合成，恢复线粒体ATP酶和Na+/K-ATP酶的活性，提高脑代谢，调节不同神经递质的水平，同时改善神经缺血缺氧，调节血管运动张力，促进和改善血液循环［16］。

三磷酸胞苷二钠（CTP）具有抗损伤能力，治疗慢性酒精中毒性周围神经病有较好疗效。三磷酸胞苷二钠注射液是核苷酸类药物，其主要药效成份为三磷酸胞苷，参与体内的核酸及磷脂的合成代谢，促进蛋白质的合成。CTP可以通过影响磷脂的合成渊节神经生物膜性结构的合成和改建，支持神经细胞活性，促进神经突起的再生长，提高细胞抗损伤能力［17］。

5 化学毒物源性周围神经疾病

毒物是周围神经病变的又一主要诱因。细胞线粒体容易受到内、外源因素，如化学类毒物的影响很容易受损。临床常见的中毒性周围神经疾病毒物有：有机磷、铅金属、砷、正己烷等。

5.1 砷中毒性周围神经疾病的治疗 砷可直接损害毛细血管，影响周围神经的供血、供氧，也可以诱发神经细胞的凋亡有关蛋白，引起脑、脊髓、周围神经等变性、磷脂分解、脱髓鞘［18］。应用螯合剂促进体内砷的排除。砷中毒一般可给予维生素和神经营养剂支持治疗。常用的神经营养剂，如神经生长因子（NGF），脑源性神经营养因子（BDNF），神经节苷脂（GM1），肝细胞生长因子（HGF）。临床上用于治疗周围神经疾病的维生素有：维生素B1、维生素B6、甲钴胺。

5.2 磷中毒性周围神经疾病的治疗 有机磷中毒性神经病的治疗首先是纠正胆碱脂酶危象。应用拟胆碱药物进行抢救。脱离危险后给予神经营养因子制剂治疗，效果较好。最常用的是三磷酸胞苷二钠。

6 免疫原性周围神经疾病

免疫介导性周围神经病变，多因免疫复合物和补体等致炎因子引起的血管炎或神经末梢变性及脱髓鞘而致，常合并皮肤及其他脏器血管炎。最为常见的是急性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经炎（古兰-巴雷综合征）。免疫原性周围神经疾病的治疗：目前对于急性古兰-巴雷综合征（Guillain-Barré syndrome，GBS）尚无特殊疗法，既往多采用皮质类固醇和维生素治疗。较多的研究提示：患者静脉注射免疫球蛋白（IVIG），是治疗GBS的有效方法。血浆置换（PE）也是治疗GBS的有效方法，但其副作用较大成本较高，给患者带来一定的经济负担，不主张作为主要治疗办法，但因其疗效明显，临床仍然较多使用。其机制是清除患者血浆循环中致病性抗体、淋巴因子、炎症介质，使淋巴细胞功能恢复，促进免疫球蛋白的平衡，恢复吞噬细胞功能，减轻免疫反应及其损害作用。

7 周围神经疾病副肿瘤综合征

神经系统副肿瘤综合征（PNS），是肿瘤通过远隔效应引起的神经系统合并症，既没有肿瘤转移直接侵犯神经组织，也没有如代谢性、感染性、血管性或治疗相关性损伤等病因。目前认为，副肿瘤综合征的发病机制主要和自身免疫异常有关。周围神经疾病副肿瘤综合征的治疗：目前并没有特异性治疗方法，进行原发肿瘤的切除和治疗可以延缓PNS病程。对于肌无力综合征（LES）可以使用血浆置换结合免疫球蛋白及其他免疫治疗。

8 周围神经疾病药物的治疗趋势

目前常用的治疗仍然以药物治疗为主，手术治疗以其效果只能缓解症状，而仅用于危重症状病人。按照周围神经疾病发病的病因和治疗目的分类，可以分为：对原发病因的治疗和对症治疗。对于原发病因的治疗。能够一定程度上缓解病人的症状，药物为各种原发病治疗药物。对症治疗药物除神经营养因子外，大多有较多副作用，但因为价格价位合理，病人容易承受，临床仍然广泛应用。目前神经营养因子类药物价格多、较贵，且多为注射剂型使用不方便，对于偏远地区、经济欠发达地区无法推广使用，开发新型的靶向治疗，明确且又常规保存的口服剂型和缓释剂型，将会是新的神经营养类药物的研发方向。

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