IgA肾病牛津分型在肾脏预后评价中的应用

彭用华，苏 颖，赵亚娟，林春妮，孙桂芳，李 航，于 阳，黄庆元，叶 葳，李雪梅，李学旺

1中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院肾内科，北京 100730

2河北承德医学院附属医院肾内科，河北承德067000

3山东莱州市人民医院肾内科，山东莱州261400

4内蒙古牙克石市内蒙古林业总医院肾内科，内蒙古牙克石022150

IgA肾病是常见的原发性肾小球病，亚洲地区尤为高发，约15%的患者10年后进入终末期肾衰竭(end-stage renal disease，ESRD)，蛋白尿、高血压和就诊时的肾功能水平是影响肾脏预后的临床指标，但病理改变对预后有何影响却始终没有定论。2009年颁布的IgA肾病牛津分型［1-2］是迄今为止设计最科学缜密的分型体系，一经问世便引起全球范围的高度关注，该研究报告:系膜细胞增生 (mesangial hypercellularity，简称为M)、节段性肾小球硬化或球囊黏连 (segmental glomerulosclerosis，简称为S)、肾小球毛细血管内细胞增生 (endocapillary hypercellularity，简称为E)、肾小管萎缩/间质纤维化 (tublular atrophy/interstitial fibrosis，简称为T)是影响肾脏预后的独立危险因素。这一结论是否适用于临床表现更广谱的患者或者不同种族的患者，目前尚不得而知。新近有几项关于牛津分型有效性的研究见诸报道，但所得结论并不一致。北京协和医院作为中国最大的肾脏病诊疗中心之一，拥有大量的IgA肾病患者，因此，本研究采用牛津分型标准回顾性分析了本院历年诊断的IgA肾病患者，探讨了该分型体系评价肾脏预后的有效性。

资料和方法

资料来源 选择1989年7月1日至2010年7月31日在北京协和医院就诊的经肾活检确诊的IgA肾病患者，排除标准:(1)年龄＜18岁;(2)光镜切片中肾小球数＜8个;(3)随访时间不足12个月;(4)合并过敏性紫癜、系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎、银屑病、糖尿病、恶性肿瘤、病毒性肝炎、肝硬化、肾移植术后等。

方法 记录患者年龄、性别、肾活检时和随访中血压、24 h尿蛋白定量、血肌酐 (serum creatinin，Scr)、估算的肾小球滤过率 (estimated glomerular filtration rate，eGFR，根据简化 MDRD 公式计算［3］)、随访时间、治疗用药 ［糖皮质激素、免疫抑制剂、血管紧张素转换酶抑制剂 (angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI)或者血管紧张素受体抑制剂(angiotensin receptor blocker，ARB)］。终点事件定义为:Scr倍增，或eGFR降低50%，或进入ESRD［定义为eGFR＜15 ml/(min·1.73 m2)，或进入维持性透析，或肾移植］。按照牛津分型标准重新阅读患者肾脏病理切片，记录病理指标:M、S、E、T，新月体 (crescent，C)和小动脉/微动脉 (arteriole，A)评分。

统计学处理 采用SPSS 18.0统计软件包，正态分布的计量资料以表示，非正态分布的计量资料以中位数 (最小值，最大值)表示，计数资料以构成比表示。以肾活检日为起点，利用Kaplan-Meier法计算患者的累计肾脏生存率。采用单因素和多因素Cox回归分析评价各项病理指标与终点事件的相关性，另外还分析病理指标的交互作用对终点事件的影响。Cox回归分析的结果采用风险比 (hazard rate，HR)及 95%可信区间 (confidence interval，CI)表示，P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

一般情况 共533例患者入选 (表1)。应用的免疫抑制剂包括:环磷酰胺、环孢素A、霉酚酸酯、依木兰、来氟米特、雷公藤多甙。随访结束时，复合终点事件的发生率为5.07%。

病理改变 平均肾小球数为 (22.2±10.9)个。光镜检查:系膜细胞增生 (M1)、毛细血管内细胞增生 (E1)、节段性肾小球硬化 (S1)分别见于65.7%、46.7%、79.5%的患者;小管萎缩/间质纤维化比例为0～25%(T0)、26% ～50%(T1)和＞50%(T2)的患者分别为75.4%、12.6%和12%。小动脉病变评分为A0、A1、A2的患者分别为52.5%、30.6%和16.9%。细胞性或细胞纤维性新月体见于45.4%的患者，新月体占全片肾小球的比例为 (5±9)%，50%以上肾小球发生新月体者仅5例。

表1 患者基本资料及与牛津研究的对比Table 1 Clinical characteristics of 533 patients with IgA nephropathy，compared to the Oxford cohort

肾脏累积生存率 以肾活检日为起点，患者5、10、20年时未发生终点事件的比例分别为93%、80%、75%;其中未发生Scr倍增或eGFR降低50%的比例分别为88%、76%、76%，未进入ESRD的比例分别为94%、88%、88%。

病理指标与肾脏终点事件的相关性分析 单因素Cox回归分析显示，T和A与终点事件明显相关(P＜0.05)，但M、E、S、C无明显影响 (P＞0.05，表2，图1～4)。在多因素Cox回归模型中，除病理指标外，还纳入了肾活检时蛋白尿、平均动脉压(mean arterial pressure，MAP)、肾功能水平以校正临床指标的干扰，结果显示，仅T为影响肾脏预后的独立危险因素 (P＜0.05)，M、E、S、C、A均未表现出相关性 (P＞0.05)。

表2 病理指标与肾脏终点事件的相关性Table 2 Correlations between pathological features and renal outcomes

图1 不同程度的系膜细胞评分与肾脏存活的风险 (M0 or M1，P=0.229)Fig 1 Renal survival according to mesangial hypercellularity(M0 or M1，P=0.229)

图2 不同程度的内皮细胞增生与肾脏存活的风险 (E0 or E1，P=0.622)Fig 2 Renal survival according to endocapillary hypercellularity(E0 or E1，P=0.622)

图3 不同程度的肾小球节段硬化与肾脏存活的风险 (S0 or S1，P=0.448)Fig 3 Renal survival according to segmental glomerulosclerosis(S0 or S1，P=0.448)

图4 不同程度的小管萎缩/间质纤维化与肾脏存活的风险(T0，T1 or T2，P＜0.001)Fig 4 Renal survival according to tubular atrophy/interstitial fibrosis(T0，T1 or T2，P＜0.001)

病理指标交互作用对肾脏预后的影响 单因素分析结果显示，仅S+A的影响差异有统计学意义(P＜0.05);多因素回归分析结果显示，这种差异性消失;其他所有组合无论是单因素还是多因素Cox回归分析均未表现出对预后的预示作用 (表3)。

讨 论

作为一种常见的肾小球病，IgA肾病的临床研究进展缓慢，主要障碍之一是缺乏一种有效的病理评价体系。牛津分型建立于可靠的证据之上，简单易行，可重复性好，对判断肾脏预后具有独立的预示价值，因此被学者们寄予厚望。然而，牛津分型是对选择性患者的回顾性研究，其入选标准为:24 h尿蛋白量＞0.5 g/24 h，eGFR为30～60 ml/(min·1.73 m2)，并刻意包含了部分肾功能有恶化趋势的患者。因此，其是否能代表自然的、临床表现更广谱的IgA肾病群体，尿蛋白＜0.5 g/24 h的患者是否一定预后良好而无需评价，以白种人为主体得出的结论是否适用于其他种族的患者还存在疑问。从牛津研究的结果看，其中位随访时间为69个月，却有13%的患者进入ESRD，高于以往文献报道，因此，牛津分型的有效性还需在更广泛的群体中加以论证。

本研究入选患者533例，5、10、20年肾脏累积生存率分别为94%、80%、75%，与乐伟波等［4］的报道相似。与牛津研究相比，本组在年龄、蛋白尿、MPA和eGFR等方面相当，但包含了123例蛋白尿≤0.5 g/24 h和11例慢性肾脏病分期 (chronic kidney disease，CKD)4期的患者，因此，临床谱更广，更具代表性。本组中患者中位随访期较短 (39个月比69个月)，糖皮质激素和免疫抑制剂使用比例明显较高 (65%和82%比29%和9%)，ACEI/ARB的使用比例也很高 (94%比74%)，可能会干扰对结果的判断。

牛津研究以eGFR下降50%或进入ESRD为终点事件，考虑到本组患者随访期较短，ESRD发生率低，而简化的MDRD公式用于中国人可能出现某些偏差，因此，本研究同时加入了Scr倍增作为复合终点，以提高终点事件的发生率和准确性。

本研究中，系膜细胞增生 (M1)、毛细血管内细胞增生 (E1)、节段性肾小球硬化 (S1)以及小管萎缩/间质纤维化 (T1+T2)分别见于65.7%、46.7%、79.5%和24.6%的患者，与牛津研究的数据接近。将病理指标与终点事件做单因素相关分析时，T和A差异有统计学意义;但多因素Cox回归分析时，仅T为影响肾脏预后的独立危险因素，T分级越高，预后越差，M、E、S、C和A差异均无统计学意义。T对肾脏预后的影响早已为人熟知，因此，这一结果与预期差距较大。鉴于本组患者随访期较短，本研究尝试将eGFR降低25%作为次要终点，结果仍未能证明M、E和S对预后的影响(资料未提供)。2011年，Shi等［5］按照牛津入选标准分析了410例中国患者，证明S和T对ESRD有独立的预示价值。对比本组与上述研究中患者的资料，各项临床指标、病理指标均比较接近，随访时间均较短，本研究与Shi等［5］研究最明显的差异是激素和免疫抑制剂使用率不同，本组最高 (65%和71.3%)，Shi等［5］研究居中 (42.7% 和 20%)，牛津研究最低 (29%和9%);而3组ESRD发生率依次为2.8%、7.3%和13%，因此笔者推测，激素和免疫抑制剂治疗可能干扰了本研究的结果，反过来或许提示，激素和免疫抑制剂可能改善了患者预后。一些研究支持这种推测，Hisano等［6］和 Shi等［5］发现免疫抑制剂可使毛细血管内增生的患者受益;Tumlin等［7］研究提示糖皮质激素和环磷酰胺可减少内皮细胞增生、细胞性新月体和核碎裂;Shima等［8］对患者重复肾活检发现，激素治疗可使系膜区IgA沉积消失，后者与尿蛋白减少相关。

表3 举例病理指标交互作用对肾脏预后的影响Table 3 Examples of correlations between interactions of pathological features and outcomes

另一个需要关注的问题是患者入选标准不同对结果的影响。2011年法国学者Alamartine等［9］分析了183例IgA肾病患者，包括单纯镜下血尿至CKD 4期患者，结果发现，单因素分析时，T对预后的影响力大于E和S，M无明显差异;但多因素Cox回归分析时，所有4项病理改变均不影响预后。患者激素使用率 (30%)、随访时间 (68个月)和终点事件发生率 (16%)与牛津研究十分接近，因此，不能用激素治疗解释上述结果。Yau等［10］对芝加哥54例患者的分析表明，仅T为影响预后的独立危险因素，与本研究结果完全一致。总结这几项研究的共同点是入选患者均为IgA肾病的自然人群，这提示牛津分型的结论是否适宜扩展至临床较轻和较重的患者尚需进一步研究探讨。

IgA肾病各项病理改变可单独或合并存在，本研究交互分析结果表明，所有组合均未显示对预后的影响。

除牛津研究外，目前发表的研究均未能证明系膜增殖对预后的影响，而且，M1的差异较大 (21%～ 80%)［1，5，9-10］，除患者群体不同外，还应考虑该指标的可重复性问题。另一个差异性较大的指标是小动脉评分 (35%～100%)。本文提及的报道均出自国内外较大的肾脏病诊疗中心，在普通医生的日常工作中，差异性可能会更加明显，可重复性差势必影响其评价结果。

作为一个设计科学、缜密、建立于证据基础上的分型体系，IgA肾病牛津分型无疑为这一领域的研究奠定了很好的基础和发展方向，本研究及其他研究得出的不同结论，提示该分型还存在某些不足之处，需要进一步改进和完善。积极开展一些设计良好的、前瞻性研究将提供更多有价值的参考依据，但这需要很长时间的努力和期待。

［1］Cattran DC，Coppo R，Cook HT，et al.The Oxford classification of IgA nephropathy:rationale，clinicopathological correlations，and classification［J］.Kidney Int，2009，76(5):534-545.

［2］Roberts IS，Cook HT，Troyanov S，et al.The Oxford classification of IgA nephropathy:pathology definitions，correlations，and reproducibility［J］.Kidney Int，2009，76(5):546-556.

［3］Levey AS，Greene T，Kusek JW，et al.A simplified equation to predict glomerular filtration rate from serum creatinine［J］.J Am Soc Nephrol，2000，11:A08-A28.

［4］乐伟波，梁少珊，邓康平，等.1126例中国汉族成人IgA肾病患者的长期预后及危险因素分析 ［J］.肾脏病与透析肾移植杂志，2011，20(2):101-108.

［5］Shi SF，Wang SX，Jiang L，et al.Pathologic predictors of renal outcome and therapeutic efficacy in IgA nephropathy:validation of the Oxford classification ［J］.Clin J Am Soc Nephrol，2011，6(9):2175-2184.

［6］Hisano S，Kiyoshi Y，Tanaka I，et al.Clinicopathological correlation of childhood IgA glomerulonephritis presenting diffuse endocapillary proliferation［J］.Pathol Int，2004，54(3):174-180.

［7］Tumlin JA，Lohavichan V，Hennigar R.Crescentic，proliferative IgA nephropathy:clinical and histological response to methylprednisolone and intravenous cyclophosphamide［J］.Nephrol Dial Transplant，2003，18(7):1321-1329.

［8］Shima Y，Nakanishi K，Kamei K，et al.Disappearance of glomerular IgA deposits in childhood IgA nephropathy showing diffuse mesangial proliferation after 2 years of combination/prednisolone therapy ［J］.Nephrol Dial Transplant，2010，26(1):163-169.

［9］Alamartine E，Sauron C，Laurent B，et al.The use of the Oxford classification of IgA nephropathy to predict renal outcome［J］.Clin J Am Soc Nephrol，2011，6(10):2384-2388.

［10］Yau T，Korbet SM，Schwartz MM，et al.The Oxford classification of IgA nephropathy:a retrospective analysis ［J］.Am J Nephrol，2011，34(5):435-444.