靶控输注雷米芬太尼对于依托咪酯诱导肌阵挛的预防作用

邹 亮，原 皓，王海燕，耿志宇，徐 磊，孙 莉

1中国医学科学院 北京协和医学院 肿瘤医院麻醉科，北京 100021

2北京大学第一医院麻醉科，北京 100034

依托咪酯是一种短效、非巴比妥类静脉麻醉药，其对血流动力学影响小、呼吸抑制作用轻、诱导及苏醒迅速，在临床上应用较为广泛，特别适用于心血管系统不稳定的患者。但在麻醉诱导过程中，依托咪酯易产生其常见的不良反应，包括注射痛、静脉炎、溶血和肌阵挛。乳剂依托咪酯取代水剂依托咪酯后，静脉炎、溶血、注射痛等不良反应已基本消失，然而，肌阵挛的发生率依然高达50% ～80%［1］。有研究显示，诱导前静脉注射雷米芬太尼可降低肌阵挛的发生率［2-3］，本研究观察了靶控输注不同质量浓度的雷米芬太尼预防依托咪酯诱导的肌阵挛的效果。

对象和方法

对象 选择择期全身麻醉下的手术患者120例，入选标准:(1)美国麻醉协会 (American Society of Anesthesiologists，ASA)分级Ⅰ或Ⅱ级;(2)年龄25～65岁;(3)体重指数(body mass index，BMI)20 ～30 kg/m2。排除标准:近期服用镇静及阿片类药物、神经系统疾病、依托咪酯过敏史。本研究经中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院道德和伦理委员会批准，所有受试者均签署知情同意书。

实验前准备 所有患者术前10 h禁食、禁水，入手术室后面罩吸氧，建立静脉通路，持续输注乳酸钠林格注射液，速率为10 ml/(kg·h)。常规监测心电图、无创血压、脉搏血氧饱和度。麻醉诱导前30 min给予0.02 mg/kg咪唑安定 (批号20110906，江苏恩华药业股份有限公司)。

药物输注方法 采用思路高靶控输注泵 (型号CP-660TCI)，血浆靶控输注方式 (Minto模型)输注雷米芬太尼 (批号1110804，宜昌人福药业有限责任公司)，将4组患者分别设定雷米芬太尼的目标质量浓度为1、2、3、4μg/L组，达到效应室平衡后5 min，给予依托咪酯 (批号11067033，贝朗公司，德国)0.3 mg/kg静脉诱导，在30 s内输注完，观察并记录有无肌阵挛发生及肌阵挛的严重程度，同时观察不良反应。观察持续3 min。将所有患者的靶质量浓度调到3μg/L，给予罗库溴安 (批号157205，欧加农公司，荷兰)0.6 mg/kg，插入气管导管完成诱导。

肌阵挛的强度分级 轻度:身体某部位的短暂运动如手指、肩;中度:两处不同肌肉的较轻运动或身体某部位的肌群运动如脸和腿;重度:两个或多个肌群的强烈痉挛运动如肢体快速内收。

统计学处理 采用SPSS 13.0统计软件，年龄、BMI采用均数±标准差表示，组间比较采用t检验;各组肌阵挛持续时间以中位数 (p25，p75)表示，组间比较肌阵挛的发生率及持续时间采用非参数检验;P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

各组一般情况比较 4组患者在年龄、体重和BMI方面差异无统计学意义 (P均＞0.05)(表1)。

各组肌阵挛发生率比较 靶控输注雷米芬太尼1μg/L组的30例患者中，21例出现了不同程度的肌阵挛 (70.1%)，其中，轻度10例，中度5例，重度6例;2μg/L组的30例患者中，11例发生了不同程度的肌阵挛 (33.3%)，其中，轻度8例，中度1例，重度2例;3μg/L组的30例患者中，有8例发生了不同程度的肌阵挛 (26.7%)，其中，轻度7例，中度1例;4μg/L组的30例患者中，无1例发生肌阵挛;2、3、4μg/L组的发生率明显低于 1μg/L组 (P均＜0.05)，4μg/L组的发生率明显低于2、3μg/L组 (P均 ＜0.05)，2和3μg/L组间差异无统计学意义 (P＞0.05)。4μg/L组患者中有4例发生窦性心动过缓，5例发生呼吸停止。

表1 各组患者一般状况的比较 ()Table 1 Comparison of general condition among four groups()

表1 各组患者一般状况的比较 ()Table 1 Comparison of general condition among four groups()

分组Group n男Male 女Female年龄 (岁)Age(year)体重指数Body mass index(kg/m2)1μg/L 15 15 54.7± 9.1 24.1±2.72μg/L 14 16 49.2 ±11.3 24.3 ±3.43μg/L 16 14 49.3± 8.8 23.7±4.14μg/L 13 17 50.5± 6.7 24.2±3.8

讨 论

依托咪酯是咪唑类衍生的静脉麻醉药，其注射引起的肌阵挛可导致眼压升高从而增加玻璃体脱垂的危险［4］，其原因迄今没有定论，有学者认为肌阵挛可能是某种形式的癫痫发作，也有学者认为可能是大剂量依托咪酯抑制了大脑皮层而没有抑制皮层下神经活动的结果［5-8］。有研究报道，诱导前90 s分别给予小剂量依托咪酯0.03 mg/kg和0.05 mg/kg可降低诱导时肌阵挛的发生率［3］。王英峰等［9］也报道，依托咪酯预注射剂量0.03～0.075 mg/kg时能够降低其诱导产生的肌震颤的发生率。Holdcroft等［10］研究提示，苯二氮卓类及芬太尼均可抑制皮层下神经活动，所以可以抑制肌阵挛的发生。Hüter等［11］报道，诱导前90 s给予0.015 mg/kg咪唑安定可降低肌阵挛的发生率。李银宏等［12］报道，诱导前2 min给予0.02 mg/kg咪唑安定预处理可将依托咪酯全身麻醉诱导所致的肌阵挛发生率降至4%。本研究在入手术室后诱导前半小时给予0.02 mg/kg咪唑安定，但值得注意的是1μg/L组患者的肌阵挛发生率高达70.9%，其原因可能是:(1)咪唑安定作用时间短，一般为半小时，诱导时其预防作用已经失去;(2)与之前的研究比较，本研究使用的咪唑安定剂量较低，无法达到预防肌阵挛的有效浓度。

Guler等［13］报道，诱导前90 s给予硫酸镁2.48 mmol可降低肌阵挛的发生率至24%，镁剂作为非特异性N-甲 基-D-天 门 冬 氨 酸 (N-methyl-D-aspartate，NMDA)受体拮抗剂阻断了血管上皮及中枢的NMDA受体达到镇痛作用。Korttila等［14］在依托咪酯诱导前2 min 分别静脉给予1.25μg/kg或2.5μg/kg的芬太尼，结果两组比较，在较高芬太尼质量浓度时肌阵挛发生率下降。也有不同的研究结果，Horrigan等［15］在依托咪酯诱导前 2 min静脉给予 1μg/kg的芬太尼，结果发现肌阵挛的发生率并没有下降。大多数研究都支持之前给予阿片类药物可降低依托咪酯诱导时肌阵挛的发生率。Hueter等［16］报道提前给予0.3μg/kg舒芬太尼可以完全避免肌阵挛的发生。赵晓虹等［17］报道，全身麻醉诱导前150 s静脉注射舒芬太尼0.5μg/kg或芬太尼4μg/kg可将依托咪酯全身麻醉诱导后肌阵挛的发生率降至2.5%和30%。韩苗华等［18］也报道鼻内滴入0.3μg/kg舒芬太尼能显著降低依托咪酯引发的肌阵挛。

雷米芬太尼为一种新型的阿片类受体激动剂，具有起效快、代谢快的特点，适合手术过程中的靶控输注维持镇痛。Kelsaka等［2］报道1μg/kg雷米芬太尼可以将肌阵挛的发生率降至7%。Hwang等［3］采用同样剂量，但诱导输注速度为10 s(前者为1 min)，观察2 min(前者观察1 min)，其结果是肌阵挛发生率降至17%。导致两者结果不同的原因可能是:(1)前者诱导时输注速度慢，起到了一个小剂量预给药的作用;(2)大部分肌阵挛发生在给药后1 min，前者可能漏观察了肌阵挛的发生情况。

前述两项研究均显示雷米芬太尼可以降低肌振挛的发生，由于靶控输注雷米芬太尼可以将年龄、性别、体重等多参数考虑在内，使给药更精确、更个体化，因此本研究于诱导前靶控输注不同临床镇痛剂量的瑞芬太尼，本研究未设立空白对照组的原因是:(1)依托咪酯诱发肌阵挛的发生率已有定论，重复试验意义不大;(2)雷米芬太尼降低肌阵挛的发生率是肯定的，无需与空白组对照。本研究使用的输注泵最小质量浓度梯度为1μg/L，而临床上认为4μg/L可以抑制插管引起的应激反应，因此本研究设置了4个组。鉴于之前的研究，本研究将依托咪酯的输注时间设定为30 s以减少小剂量预注对于肌阵挛的影响;将观察时间延至3 min更有利于完全记录肌阵挛的过程，减少遗漏。结果显示，给予1μg/L雷米芬太尼时，肌阵挛的发生率为70.1%，几乎与之前研究不给预处理时的发生率一致，可能是由于药物浓度低，无法达到有效药物浓度;当质量浓度达到2μg/L时，肌阵挛发生率降到33.3%，考虑是药物有效地抑制了皮层下电活动;继续增加质量浓度至 3μg/L，虽然肌阵挛的发生率降到26.7%，并且无1例发生重度肌阵挛，但与2μg/L组相比差异无统计学意义;继续增加质量浓度至4μg/L，肌阵挛消失，但出现4例窦性心动过缓，给予阿托品后纠正，5例呼吸停止。

综上，本研究结果显示，1μg/L雷米芬太尼可能无法预防依托咪酯诱导的肌阵挛的发生，提前靶控输注2～3μg/L雷米芬太尼可安全有效地降低依托咪酯诱导的肌阵挛的发生率。

［1］Holdcroft A，Morgan M，Whitwam JG，et al.Effect of dose and premedication on induction complications with etomidate［J］.Br J Anaesth，1976，48(3):199-205.

［2］Kelsaka E，Karakaya D，Sarihasan B，et al.Remifentanil pretreatment reduces myoclonus after etomidate［J］.J Clin Anesth，2006，18(2):83-86.

［3］Hwang JY，Kim JH，Oh AY，et al.A comparison of midazolam with remifentanil for the prevention of myoclonic movements following etomidate injection［J］.J Int Med Res，2008，36(1):17-22.

［4］Fragen RJ，Caldwell N.Comparison of a new formulation of etomidate with thiopental—side effects and awakening times［J］.Anesthesiology，1979，50(3):242-243.

［5］Doenicke AW，Roizen MF，Kugler J，et al.Reducing myoclonus after etomidate［J］.Anethesiology，1999，90(1):113-119.

［6］Reddy RV，Moorthy SS，Dierdorf SF，et al.Excitatory effects and electroencephalographic correlation of etomidate，thiopental，methohexital，and propofol ［J］.Anesth Analg，1993，77(5):1008-1011.

［7］Modica PA，Tempelhoff R，White PF.Pro-and anticonvulsant effects of anesthetics(partⅡ)［J］.Anesth Analg，1990，70(4):433-444.

［8］Gancher S，Laxer KD，Krieger W.Activation of epileptogenic activity by etomidate ［J］.Anethesiology，1984，61(5):616-618.

［9］王英峰，耿智隆，华传宝.预注小剂量依托咪酯对肌震颤的影响［J］.中国现代医学杂志，2004，14(20):81-84.

［10］Holdcroft A，Morgan M，Whitwam JG.Effect of dose and premedication on induction complications with etomidate［J］.Br J Anaesth，1976，48(3):199-205.

［11］Hüter L，Schreiber T，Gugel M，et al.Low-dose intravenous midazolam reduces etomidate-induced myoclonus:a prospective，randomized study in patients undergoing elective cardioversion ［J］.Anesth Analg，2007，105(5):1298-1302.

［12］李银宏，王祖谦，赵世军.咪唑安定预处理减少依托咪酯所致肌阵挛［J］.青海医药杂志，2009，39(6):10-11.

［13］Guler A，Satilmis T，Akinci SB，et al.Magnesium sulfate pretreatment reduces myoclonus after etomidate［J］.Anesth Analg，2005，101(3):705-709.

［14］Korttila K，Tammisto T，Aromaa U.Comparison of etomidate in combination with fentanyl or diazepam with thiopentone as an induction agent［J］.Anesthesiology，1979，51(12):1151-1157.

［15］Horrigan RW，Moyers JR，Johnson BH，et al.Etomidate vs.thiopental with and without fentanyl-a comparative study of awakening man［J］.Anesthesiology，1980，52(4):362-364.

［16］Hueter L，Schwarzkopf K，Simon M，et al.Pretreatment with sufentanil reduces myoclonus after etomidate［J］.Acta Anaesthesiol Scand，2003，47(4):482-484.

［17］赵晓虹，赵建华，高成杰.舒芬太尼与芬太尼预处理预防依托咪酯全身麻醉诱导后肌阵挛的效果比较［J］.上海医学，2009，32(11):1011-1013.

［18］韩苗华，汪洪，童彬.鼻内滴入舒芬太尼减少依托咪酯所致肌阵挛 ［J］.安徽医药，2009，13(4):427-428.