2q35 rs13387042 基因多态性与老年胃癌患者预后的关系

张筱婧 顾冬英 张保国 汤翠菊 仝娜 龚伟达 谭永飞 周建伟 王美林 陈锦飞 张正东

胃癌是中国最常见的恶性肿瘤之一，近年来虽然在部分地区逐渐下降，但仍然是导致癌症相关死亡的主要原因。由于胃癌的早期症状多不典型，多为腹痛腹胀等消化不良表现，尤其老年人往往合并高血压、糖尿病等多种疾病，症状交杂且自身认识不足，有些因为老年人自身反应性低，自觉症状较轻甚至无症状，直至发生梗阻或出血等情况才就诊［1］。胃癌的发病几乎侵袭着各个年龄段的人们，其高发年龄段在50 ～70 岁之间。老年人易患胃癌的原因有:其一，致癌因素作用于人体后往往要经过15 ～30 年的致癌潜伏期。其二，机体的免疫功能减弱，对病变的免疫监视作用自40 岁起逐渐降低，从而有利于肿瘤的发生发展。

rs13387042 基因多态位于2q35 染色体［2］。已有文献对rs13387042 基因多态性与乳腺癌及前列腺的易感性进行研究［3-5］，并发现rs13387042 基因多态性与乳腺癌的易感性有关。rs13387042 多态性是否与胃癌的易感性及预后存在联系目前尚不清楚。此研究探讨了rs13387042 基因多态性与中国人群的老年胃癌患者预后的关系。

1 资料和方法

1.1 研究对象 本研究收集从1999 年2 月到2006 年10 月期间在江苏省宜兴市人民医院接受手术治疗的522 例(≥60 岁)老年胃癌患者。所有患者均为无亲缘关系的汉族人群。对上述观察对象进行随访，采用电话联系的方式，直接联系患者本人或家属。随访时间为手术开始时至随访截止、患者失访或死亡的时间。缺少足够随访信息的患者会被剔除。生存期是从手术开始至胃癌相关性死亡或者末次随访时间。TNM 分期系统是参照美国癌症联合会(AJCCS)标准划分的［6］。

1.2 基因分型 从患者的石蜡包埋组织中通过蛋白酶K 分解，异丙醇提取和乙醇沉淀分离出DNA 基因片段。采用SNaPshot 方法对分离的DNA 进行基因分型。最终，499 例胃癌患者被纳入研究，基因分型中DNA 质量存在问题的被排除。其中男396 例，女103例。年龄60 ～81 岁，平均(71.0 ±7.2)岁。

1.3 统计学分析 所有的临床数据采用SPSS 13.0软件包进行处理和分析。rs13387042 基因多态性对胃癌患者生存影响的比较采用Kaplan-Meier 法和Logrank 检验［7］。单变量和多变量Cox 回归分析被用于估计死亡危险性。3 种基因模型(共显性模型、显性模型、隐性模型)用于评估rs13387042 与老年胃癌患者生存之间的关系。

2 结果

2.1 随访时间和生存期 本组资料随访0 ～118 月。中位生存时间为63 月。

2.2 rs13387042 基因多态性对胃癌预后的影响 用单变量Cox 回归分析在3 种不同基因模型中的rs13387042 基因型与老年胃癌生存的关系，结果显示，在显性基因模型中，携带GA/AA 基因型的胃癌患者死亡率与携带GG 基因型者相比，没有统计学差异(HR=1.07，95% CI:0.85 ～1.36，P =0.54)。为了进一步评估rs13387042 基因型与胃癌生存的关系，按照肿瘤大小进行了分层分析。无论是在肿瘤≤5 cm，还是＞5 cm 的患者中，携带GA/AA 基因型患者的死亡危险系数与携带GG 基因型者相比，没有统计学差异(HR=0.75，95% CI:0.47 ～1.21，P =0.24;HR =1.15，95% CI:0.74 ～1.80，P=0.15)。见表1。

表1 rs13387042 多态性与胃癌预后的关系

2.3 肿瘤≤5 cm 患者显性模型中的分层分析rs13387042 基因多态性在肿瘤≤5 cm 的胃癌患者中与整体生存的关系通过有无淋巴结转移，入侵深度，有无远处转移，组织类型和TNM 分期进行分层分析。无远处转移(HR=0.68，95% CI:0.41 ～0.93)、肠型胃癌(HR =0.61，95% CI:0.33 ～0.97)患者中，携带GA/AA 患者与携带GG 患者相比死亡风险显著降低。见表2。

在有无淋巴结转移、不同入侵深度、有远处转移以及不同TNM 分期的患者中，携带GA/AA 患者与携带GG 患者相比死亡风险没有统计学差异。见表2。

2.4 死亡危险性Cox 回归的多变量分析 以性别、有无淋巴结转移、有无远处转移、组织类型、rs13387042为自变量，以预后为因变量作Cox 回归的多变量分析。结果表明性别、淋巴结转移、远处转移、组织类型以及rs13387042 不可作为预测肿瘤≤5 cm 患者预后的独立标志。见表3。

表2 rs13387042 基因多态性与预后关系的分层分析

3 讨论

胃癌的发生是一个十分复杂的生物学过程，它与基因背景和环境因素的相互作用有关［8］。大量的流行病学研究表明不但幽门螺杆菌感染、腌制食品等外在因素可以导致胃癌的发生，遗传因素在胃癌的发病风险中也占有重要位置［9-10］。特别是单核苷酸多态性被认为与胃癌的易感性及预后有关，例如PSCA 的基因多态性可能作为预测胃癌预后的标志［11］。本研究发现，3 种不同基因模型中的rs13387042 基因型与老年胃癌患者的生存无明显相关性。在肿瘤≤5 cm 患者中，携带GA/AA 基因型患者较携带GG 基因型者有相对较长的生存期。在肿瘤＞5 cm 的患者中，携带GA/AA 基因型患者较携带GG 基因型者有相对的较高的死亡率。有关携带不同基因型患者生存期上差别的机制仍然没有非常明确。其原因可能是不同的基因型在癌症起源、发生发展及临床特征上存在差别，从而对胃癌的预后产生不同的影响。进一步的分层分析中，我们发现在无远处转移和肠型胃癌患者患者中有较好的预后。已有研究发现，在影响胃癌预后的诸多因素中，病灶的浸润深度和淋巴转移是最重要的因素。本研究提示肿瘤大小也一定程度胃癌预后。我们推测，与肿瘤＞5 cm 患者相比，在肿瘤≤5 cm 患者中，携带GA/AA 基因型患者可能会有效抑制肿瘤生长，进而延长患者的生存期。

研究报道，在正常人群中，TOX3 基因在中枢神经系统大量表达。其过表达可通过激活抗坏死系统阻止神经元细胞死亡［12］。由此可以猜想，rs13387042 在无远处转移和肠型胃癌患者中提高生存期可能与其可以通过某些我们未知机制阻止正常细胞向肿瘤细胞转化或者抑制肿瘤细胞大量增殖有关。我们的研究可能为预测老年胃癌患者的生存，特别是中国患者提供基因基础上的支持。

表3 死亡危险性Cox 回归的多变量分析

一些GWAS 研究证明rs13387042 多态性与欧洲、非裔美国等国家的妇女乳腺癌患病率相关［13-16］。然而，在日本妇女中的研究并未发现rs13387042 与乳腺癌易感性有关［17-18］。由此可知，由于我们只在中国人群中做了研究，而不同国家人群由于遗传背景及生活方式不同，其结果可能不同。由于我们只分析了2q35 rs13387042 一个基因多态，其他被筛选的可能影响癌症易感性及预后的基因多态没有被研究，我们不能肯定是否只有这一个位点参与影响胃癌预后。因此，有待于以不同人群为研究对象的大样本的研究来验证2q35 rs13387042 与胃癌预后的关系。

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