口服双膦酸盐对预防老年人非骨水泥型全髋关节置换术后骨溶解的临床研究

顾文骏 吴海山

全髋关节置换术目前是减轻髋关节疼痛症状、改善关节活动度及提高生活质量的最可靠的方法，非骨水泥型全髋关节置换术由于因为其具有生物学固定的优势得到临床医师和患者的普遍认可。然而，术后非骨水泥假体周围的股骨近端往往会出现不同程度的骨溶解。非骨水泥柄植入后，引起股骨近端应力改变，近端股骨负荷减少，影响骨的重建，导致股骨近端骨溶解。由于存在应力遮挡，刚性强度高的假体柄比柔韧性高的假体柄更加容易引起股骨近端的骨溶解。严重的假体周围骨溶解可导致进一步的假体松动，会对植入的假体的耐久性造成负面的影响。双膦酸盐可以抑制骨溶解，目前主要用于治疗绝经后妇女骨质疏松症及糖皮质激素性骨质疏松，本次研究观察口服双膦酸盐预防老年患者非骨水泥型股骨假体周围骨溶解的疗效，现将结果报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料 本次研究采用随机安慰剂对照方法，选取2011 年1 月至2012 年1 月进行非骨水泥型全髋关节置换术的患者共52 例。入选标准为:(1)年龄＞60 岁;(2)初次行全髋关节置换术的患者;(3)无术前的合并症;(4)无引起骨密度减少的代谢性疾病;(5)没有接受钙片、维生素D、降钙素以及激素类等影响骨代谢的药物。所有的患者随机分成2 组，阿仑膦酸钠组服用阿仑膦酸钠，对照组患者服用钙尔奇D 片，其中阿仑膦酸钠组有4 例由于服药后出现胃痛不适症状退出研究，对照组有2 例患者由于手术1 月后未能持续服用药物也退出了研究。最终纳入本次分析研究的患者共46 例患者，其中男16 例，女30 例，年龄64 ～79岁，平均(72.2 ±3.2)岁。阿仑膦酸钠组22 例，男8例，女14 例;对照组24 例，男8 例，女16 例。

假体材料使用的是施乐辉公司的非骨水泥型髋关节假体，假体柄选择近端涂层或全涂层的钴铬钼合金柄，近端涂层柄涂层面积达到60%。假体柄的长度在9 ～12 cm 之间。根据股骨的形态结构选择2 种不同涂层和柄长的假体。

1.2 方法

1.2.1 手术方法:全髋关节置换手术在连续硬膜外麻醉或者全身麻醉下进行，手术入路为标准的后外侧入路，所有患者由同一名医生主刀完成手术。患者在术后3 d 坐起，术后1 周部分负重，4 周后完全负重。

1.2.2 给药方法:患者在术后1 周开始服药，阿仑膦酸钠组每日早晨空腹坐位或站立位口服，剂量为每日1 次，每次10 mg，此剂量为常规的抗骨质疏松的剂量。对照组口服钙尔奇D，剂量为每日1 次，每次600 mg。1.2.3 影像学评价:术后及6 月对患者髋关节进行前后位的X 片检查，若假体的高度改变或假体下沉，及假体出现内旋、外旋或其他变化的则视为假体移位。

1.2.4 假体周围骨量的测量:Gruen 等［1］对髋关节假体的周围骨量分为7 个测量兴趣区域(ROI)，从股骨柄假体的远端至柄的粗隆部三等分，假体外侧从上到下分为1 区、2 区、3 区，假体内侧从上到下为分为7区、6 区、5 区，假体柄尖端以下2 cm 区域为4 区。在术后3 周及6 月用DXA 骨密度仪进行测量，在测量过程中，患者平卧，脚尖向上呈中立位。46 例患者在术后3 周及6 月，对假体柄周围7 个区域的骨密度分别进行连续3 次的测量。比较在术后3 周和6 月口服阿仑膦酸钠组和对照组之间骨密度的差异，以评估阿仑膦酸钠对假体周围骨溶解的疗效。

1.3 统计学处理 所有的数据用均数±标准差表示，采用SPSS 13.0 软件进行统计学处理，2 组间的计量资料比较采用t 检验，计数资料采用卡方检验。以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组一般临床资料比较 2 组患者的年龄、体质量、假体的尺寸及假体近端涂层与全涂层患者比例的差异均无统计学差异(P ＞0.05)，具有可比性。见表1。

表1 2 组一般临床资料比较

2.2 2 组术后3 周及6 月假体周围骨密度值比较 2组术后3 周假体周围所有区的骨密度值之间差异均无统计学意义(P ＞0.05)。而在术后6 月，所有患者在各区的骨密度均有不同程度下降，而阿仑膦酸钠组在3、6、7 区骨密度显著高于对照组(P ＜0.05 或P ＜0.01)，而在1、2、4、5 区差异无统计学意义(P ＞0.05)。所有患者均未出现术中骨折及术后脱位等手术并发症，也未有患者出现假体下沉或者移位。

表2 2 组术后骨密度值比较(±s，g/cm2)

表2 2 组术后骨密度值比较(±s，g/cm2)

注:与对照组比较，* P ＜0.05，＊＊P ＜0.01

区域阿仑膦酸钠组(n=22)术后3 周术后6月对照组(n=24)术后3 周术后6月ROI10.78 ±0.160.72 ±0.220.81 ±0.220.64 ±0.24 ROI21.58 ±0.211.56 ±0.281.63 ±0.161.46 ±0.16 ROI31.85 ±0.181.81 ±0.24*1.84 ±0.141.68 ±0.14 ROI41.04 ±0.241.01 ±0.191.10 ±0.191.04 ±0.23 ROI51.53 ±0.161.47 ±0.211.52 ±0.251.44 ±0.19 ROI61.63 ±0.231.60 ±0.28*1.58 ±0.181.39 ±0.26 ROI71.26 ±0.261.18 ±0.21＊＊1.21 ±0.181.00 ±0.16

3 讨论

非骨水泥型全髋关节置换术后骨的重建最高峰出现在首次术后6 月内［2］，而在假体柄置入术后12 月，假体周围各区的骨密度逐渐保持稳定［3-4］，因此，保持术后较高的骨密度，以避免非骨水泥假体柄出现迟发性松动非常重要。因此，本次研究主要对口服双膦酸盐对老年患者术后股骨近端骨量减少的疗效进行评估。双膦酸盐药物能与骨基质结合，抑制破骨细胞分化和成熟，干扰破骨细胞功能，可以有效控制骨溶解。许多研究已经证实双膦酸盐可有效减少绝经后妇女的骨质疏松的发生率，长期使用可显著增加骨密度［5-6］，目前广泛用于预防骨质疏松和促进骨折愈合。

Venesmaa 等［7］发现使用双膦酸盐6 月，可有效预防非骨水泥型全髋关节置换后假体骨密度的降低，因而对假体周围骨溶解有明显抑制作用。黄建峰等［8］报道称双膦酸盐可对1、7 区骨量减少有显著效果，在其余各测量兴趣区，2 组相比无明显差异。Kinov 等［9］研究发现使用双膦酸钠后非患髋的股骨颈部骨密度增加了1.01%。童培健等［10］研究发现阿仑膦酸钠可预防全髋关节置换术后髋臼的骨量减少。本次研究未对髋臼及对侧髋关节进行测量，仅测量假体柄周围的骨密度及评估口服双膦酸盐对预防假体周围骨溶解的疗效。在本研究中我们发现，术后6 月阿仑膦酸钠组7区的BMD 值显著高于对照组(P ＜0.01)，可见口服双膦酸钠对减少股骨近段特别是松质骨区的骨溶解有显著疗效。而在股骨近端4、5 区术后负荷无明显改变，因此骨密度变化不显著。

为了实现骨组织的内向生长的稳定性，手术中必须达到假体与股骨近端髓腔的紧密匹配。然而有学者提出双膦酸盐导致骨矿化期延长，并且对植入假体的寿命有影响。Frenkel 等［11］对犬进行皮下注射阿仑膦酸钠24 周，检验阿仑膦酸钠对金属涂层材料植入物的有效性，并进行电子显微镜扫描和材料检测，发现阿仑膦酸钠对骨组织的再生没有不利影响。Peter 等［12］使用阿仑膦酸钠对成年犬的骨折愈合和重塑进行研究，发现在骨折的愈合阶段影响较显著，而在重塑期则影响较小。在骨组织形态学测量中发现口服双膦酸盐对骨折愈合期的骨矿化、骨折端连结、骨强度等无不良反应。因此，通过以上研究可以证明双膦酸盐对假体植入后骨长入无不良反应。

虽然双膦酸盐广泛用于预防和治疗骨质疏松症，但是上消化道出血及相关的一些化合物目前正引起关注。由于胃肠道的不良反应致使4 名患者中途退出研究，但在停止服用后很快获得恢复。阿仑膦酸钠作为一种口服药物，常规剂量为每日1 次，每次10 mg，并且在饮食或饮水前30 min 口服，且患者必须在服用后30 min 内不能躺下。目前，有70 mg 剂量的口服双膦酸钠，每周1 次服用，可以减轻患者的上消化道症状，不仅对应力遮挡治疗有效，并且有文献证明与10 mg剂量的阿仑膦酸钠可达到同等疗效。使用依替膦酸钠替代治疗同样可行，特别对于不能坚持每日口服药物的患者，并且依替膦酸钠的不良反应较少。

然而目前我们的研究仍然存在一些限制与不足之处。首先是口服双膦酸钠对于植入物的长期影响。目前有报道称术后1 年假体趋于稳定，并且在术后3 年，股骨近端80%的区域可以保持之前的骨密度。尽管术后3 年的疗效可以评估，但＞3 年甚至更久的疗效目前仍未知晓。此外双膦酸盐广泛用于治疗和预防骨质疏松症，很难保证对照组的患者在术后能坚持不服用双膦酸盐药物。因此进一步研究证实双膦酸盐对植入物的长期影响非常必要。其次，患者从术后1 周开始服用双膦酸钠，但是如果延迟数日或者数周会对骨的内向生长和局部骨质疏松将产生的影响仍未知晓。我们应对双膦酸钠的最佳起效时间进行进一步的研究，以确定最佳的初次服用时间。另外，针对股骨近端骨质疏松的治疗，是否除了小梁状全涂层金属表面的假体外还可以应用到其他类型的假体。小梁状全涂层金属表面的假体带有一定的弧度，相对于其他的假体柄长度短，并且由于出自生物力学设计，对于股骨近端髓腔的应力遮挡也小于其他类型假体柄。长柄且直柄的假体对股骨近端骨溶解影响较大，在翻修术中，长柄假体用来达到刚性固定，因此可能出现较强的应力遮挡，然而目前双膦酸钠对于翻修的长柄假体的骨溶解的影响目前尚未明确。

总之，口服双膦酸盐在术后6 月，在股骨近端3、6、7 区，对于减少老年患者术后假体周围骨溶解引起的骨密度下降有一定的疗效。但口服双膦酸盐对于术后＞6 月甚至更久的植入物及股骨近端骨溶解的影响还需要进一步的研究。

［1］ Gruen TA，McNeice GM，Amstulz HC，et al.“Modes of failure”of cemented stem-type components:a radiographic analysis of loosening［J］.Clin Orthop Relat Res，1979，141(2):17-27.

［2］ Kiratli BJ，Checovich MM，McBeath AA，et al. Measurement of bone mineral density by dual-energy X-ray absorptiom-etry in patients with the Wisconsin hip，an uncemented femoralstem［J］. J Arthroplasty，1996，11(3):184-193.

［3］ 付晓玲，刘大仁，邱睿韫，等.髋关节置换术后股骨应力的三维有限元分析与骨密度变化的相关研究［J］. 南昌大学学报:医学版，2011，51(7):52-54.

［4］ Yamaguchi K，Masuhara K，Yamasaki S，et al. Cyclic therapy with etidronate has a therapeutic effect against local osteoporosis after cementless total hip arthroplasty［J］. Bone，2003，33(5):144-149.

［5］ 陈瑾瑜，盛正妍，游利，等.阿仑膦酸钠治疗绝经后妇女骨质疏松症3 年临床观察［J］.中国骨质疏松杂志，2010，15(4):284-286.

［6］ 连帆，王于，杨岫岩，等.绝经后骨质疏松治疗方法的近期疗效观察与比较［J］.中山大学学报:医学科学版，2011，32(3):379-382.

［7］ Venesmaa PK，Kroger HP，Miettinen HJ，et al. Alendronate reduces periprosthetic bone loss after uncemented primary total hip arthroplasty;a prospective randomized study［J］. J Bone Miner Res，2001，16(4):2126-2131.

［8］ 黄建峰，刘锦波.阿仑膦酸钠预防人工全髋关节置换术后假体周围骨量早期丢失［J］. 江苏大学学报:医学版，2007，17(6):542-544.

［9］ Kinov P，Tivchev P，Doukova P，et al. Effect of risedronate on bone metabolism after total hip arthroplasty:a prospective randomised study［J］. Acta Orthop Belg，2006，72(7):44-50.

［10］童培健，钱晶晶，鲍航行.阿仑膦酸钠对全髋关节置换术后髋臼周围骨密度的影响［J］. 中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志，2011，4(3):165-171.

［11］Frenkel SR，Jaffe WL，Valle CD，et al. The effect of alendronate (Fosamax)and implant surface on bone integration and remodeling in a canine model［J］. J Biomed Mater Res，2001，58(3):645-650.

［12］Peter CP，Cook WO，Nunamaker DM，et al. Effect of alendronate on fracture healing and bone remodeling in dogs［J］.J Orthop Res，1996，14(2):74-79.