化疗对乳腺癌患者卵巢功能的影响

王瑞芳 邓淼 冯艳洁 汪建光 王爱红 余娟娟 田晓予

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，近年来随着乳腺癌发病总人数的增加，年轻乳腺癌发病率也呈逐年上升趋势，较多患者发病前并未生育，患病后卵巢功能怎样以及是否能够生育就显得尤为重要。化疗是乳腺癌的主要治疗方法，化疗药物在杀伤正常的肿瘤细胞的同时，也会损害患者的卵巢功能，诱发卵巢功能减退，导致闭经和不育。本资料研究了我院2009年1月-2010年6月就诊的133例乳腺癌患者，分析不同年龄组患者不同化疗方案与卵巢功能的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料 资料均来源于我院2009年1月-2010年6月河南科技大学第一附属医院乳腺外科诊治的乳腺癌患者133例，病例纳入标准：（1）化疗前月经正常，无内分泌疾病；（2）术后病理证实为乳腺恶性肿瘤；（3）化疗前3个月未使用激素替代治疗；（4）术后化疗6个周期；（5）无其他系统肿瘤。患者平均年龄（40.63±5.73）岁，其中 35岁以下 26例，36～40岁 37例，41～45岁39例，46～50岁31例。其中乳腺癌改良根治术118例，保乳术15例。所有患者的诊断均经病理学证实，病理类型分别为浸润性导管癌81例，导管癌12例，导管内癌11例，浸润性小叶癌10例，浸润性乳头状癌9例，粘液癌6例，Paget病4例。

1.2 化疗方案 采用CAF（亚叶酸钙+替加氟+吡柔比星+异环磷酰胺）方案，DTC（多西紫杉醇+吡柔比星+异环磷酰胺），剂量按标准方案进行，均为6个疗程。

1.3 方法

1.3.1 月经观察 （1）月经正常指月经周期（28～30）±3天，经期为3～7d。（2）月经紊乱指月经周期缩短或月经周期延长超过7d但未满3个月，并连续2个月以上者；出现经量减少；经期延长大于7d。（3）化疗致闭经(chemotherapy-induced amenorrhea,CIA)标准为化疗后月经停止3个月以上。（4）CIA恢复为化疗后出现闭经时间为3个月以上，之后又恢复为规律或不规律的月经。（5）CIA未恢复为化疗后出现闭经持续时间超过12个月，且在随访期间未恢复月经。

1.3.2 观察时间 对所有患者进行门诊跟踪记录及电话随访，随访时间截止至2012年10月。

1.4 统计学方法 采用SPSSl 9.0软件包进行统计分析，计量资料采用两样本均数的t检验以及多组均数的单因素ANOVN分析，计数资料采用行乘列表的χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 开始化疗时患者年龄与月经的关系 月经规律组开始化疗的年龄为27～46岁,平均年龄（35.31±5.62）岁,月经紊乱组开始化疗的年龄为32～47岁，平均年龄（38.95±4.14）岁,闭经组开始化疗的年龄为33～50岁,平均年龄（43.57±4.63）岁。对三种月经情况的患者的年龄进行单因素ANOVN分析，F=32.581，P=0.000，差异有统计学意义，因此年龄是影响月经情况的因素，见表1。

表1 3 种月经情况患者开始化疗时年龄的比较(岁)

2.2 化疗对月经的影响与年龄的关系 133例患者按35岁以下、36～40岁、41～45岁、46～50岁分为 4组，35岁以下的26例患者中月经规律的为12例（46.15%），月经紊乱的为8例（30.77%），CIA的为 6例（23.08%）;36～40岁的 37例患者中月经规律的为8例（21.62%），月经紊乱的为16例（43.24%），CIA为 13例（31.13%）;41～45岁的39例患者中月经规律的为5例（12.82%），月经紊乱的为 10例（25.64%），CIA的为 24例（61.54%）；46～50岁的31例患者中月经规律的为1例（3.23%），月经紊乱的为3例（9.68%），CIA的为 27例（87.10%）。四组不同年龄段的月经改变情况经χ2检验，χ2=35.654，P=0.000，化疗后不同年龄段月经的变化不完全相同。将年龄及月经情况进行相关分析，r=0.477，P=0.000，月经情况改变与不同年龄阶段呈中度相关，随着年龄增大，月经逐渐趋向于闭经的趋势，见表2。

表2 化疗对月经的影响与年龄的关系（例）

表3 不同年龄组患者CIA发生率和CIA恢复率的比较

2.4 两种化疗方案开始化疗时的年龄比较 CAF方案患者开始化疗的年龄为28～50岁，平均年龄为（39.67±5.66）岁；DTC方案患者开始化疗的年龄为 27～50岁，平均年龄为（41.77±5.65）岁，两组患者开始化疗时的年龄进行t检验：t=-2.146，P=0.034，差异有统计学意义，见表 4。

表4 两种化疗方案开始化疗时的年龄比较（岁）

2.5 两种化疗方案化疗后的月经情况 70例CAF方案化疗的患者中月经规律的为18例（25.71%），月经紊乱的为24例（34.29%），CIA为 28例（40.00%）;63例DTC方案化疗的患者中月经规律的为8例（12.70%），月经紊乱的为13例（20.63%），CIA为 42例（66.67%）。经χ2检验,χ2=9.575，P=0.008，两种化疗方案化疗后对月经的影响有明显差异。将化疗方案与月经情况进行相关性分析，r=0.259，P=0.082月经情况改变与两种化疗方案呈低度相关，化疗对月经的影响与两种化疗方案相关性较小，见表5。

表5 两种化疗方案化疗后引起月经情况改变的比较[n(%)]

2.6 两种化疗方案化疗后闭经出现的时间 CAF方案化疗后出现闭经时间为3～8个月，平均为（4.46±1.32）个月，DTC方案化疗后出现闭经时间为 2～7个月，平均为（3.26±1.36）个月，两种化疗方案间经t检验t=-3.663，P=0.000，差异有统计学意义，可认为经两种化疗方案化疗后出

2.3 不同年龄组CIA发生率和CIA恢复率的比较 26例35岁以下患者中发生CIA的为 6例（23.08%），CIA恢复的有5例（83.33%）；37例36～40岁患者中发生CIA的为 13例（35.14%），CIA恢复的有 8例（61.54%）；39例 41～45岁患者中发生CIA的为 24例（61.54%），CIA恢复的有 8例（33.33%）；31例46～50岁患者中发生CIA的为 27例（87.10%），CIA恢复的仅有2例（7.41%）。不同年龄组的CIA发生及CIA恢复经 χ2检验，χ2=9.509，P=0.023，化疗后不同年龄组患者CIA的发生及恢复情况不同。将年龄与CIA情况进行相关性分析，r=0.314，P=0.023，可见CIA与患者的年龄之间具有正相关性，即随着患者年龄的增加，CIA的发生率也增高（P＜0.05）。而CIA的恢复与患者年龄存在负相关性，即患者年龄越大，发生CIA后恢复的可能性越小（P＜0.05），见表 3。现闭经的时间不同，DTC方案化疗后出现闭经的时间较CAF方案要早，见表6。

表6 两种化疗方案化疗后出现闭经时间的比较（月）

2.7 两种化疗方案出现CIA后月经恢复时间 CAF方案化疗后恢复月经的时间为3～13个月，平均为（7.07±2.90）个月，DTC方案化疗后出现闭经时间为 5～16个月，平均为（10.44±3.50）个月，两种化疗方案间经t检验t=-2.461,P=0.023,差异有统计学意义。CAF方案化疗后出现CIA的28例患者中有13例恢复月经，在＜6个月内恢复月经为7例（53.85%），于 7～11个月恢复月经为 5例（38.46%），超过12个月未见月经复潮为1例（7.69%）；DTC方案化疗后出现CIA的 42例患者中有9例恢复月经，于6个月内恢复月经为2 例（22.22%），于 7～11个月恢复月经为 2例（22.22%），超过12个月未见月经复潮为 5例（55.56%）。经χ2检验，χ2=6.208，P=0.045，两种方案的患者出现CIA后月经恢复时间有差别。可认为经两种化疗方案化疗后月经恢复时间不同，CAF方案化疗后月经恢复时间较DTC方案要早，见表7。

表7 两种方案出现CIA后月经恢复时间的比较[n（%）]

3 讨论

化疗作为乳腺癌的主要治疗方法之一，有效地改善了乳腺癌的愈后情况,但是化疗药物在杀伤肿瘤细胞的同时，对人体正常的组织细胞也具有毒性作用，可引起卵巢功能不全、月经失调甚至不孕，严重影响年轻乳腺癌患者的生活质量和自信心[1-2]。月经变化情况及CIA的发生率是影响乳腺癌辅助治疗的主要因素之一[3]，而大约12%的乳腺癌发生在35岁之前，乳腺癌的年轻化趋势极大的危害着年轻女性的身心健康[4]，因此，如何在治疗乳腺癌的同时保护患者的卵巢功能就显得愈加重要。

化疗可致月经异常，通过监测月经的改变，有助于判断患者卵巢功能。化疗对卵巢功能的影响程度取决于病人的年龄、前期或目前正在采取的化疗方法,以及药物剂量等,随着病人年龄的增加,化疗对卵巢功能的毒副作用也会增加,甚至在低剂量的情况下,也会导致卵巢功能不全。李洪涛等［5］研究，对60例乳腺癌患者术后行6个周期的CAF(环磷酰胺+阿霉素+氟尿嘧啶)方案辅助化疗，观察化疗期间患者月经和血浆雌二醇、孕酮、LH、FSH的变化及其影响因素。40例患者化疗期间发生闭经(闭经组)，20例化疗结束时仍有月经(未闭经组)。其中闭经组8例化疗后月经恢复，32例月经未恢复。闭经组患者血浆雌二醇、孕酮水平下降。闭经发生率与年龄、化疗药物强度和化疗进程呈正相关，其中LH、FSH 下降组月经不可再恢复。Park IH[6]等对872名接受细胞毒性化疗的I-III期乳腺癌患者进行回顾性分析，CIA率为76.7%(n=669)，121(13.9%)例患者有持续的月经没有出现CIA。无病生存期明显受诊断年龄(≤35年),肿瘤大小＞2cm,淋巴结阳性,激素受体阴性,人类表皮生长因子受体2阳性,和细胞毒性化疗的影响。

本研究显示经过化疗，52.64%的患者发生CIA，27.82%的患者月经紊乱，仅有19.55%的患者月经规律。将133例患者按35岁以下、36～40岁、41～45岁、46～50岁分为4组，化疗后不同年龄段月经的变化不完全相同，月经情况改变与不同年龄阶段呈中度相关，随着年龄增大，月经逐渐趋向于闭经的趋势。化疗后不同年龄组患者CIA的发生及恢复情况不同。CIA与患者的年龄之间具有正相关性，即随着患者年龄的增加，CIA的发生率也增高。而CIA的恢复与患者年龄存在负相关性，即患者年龄越大，发生CIA后恢复的可能性越小。

化疗方案对患者卵巢功能的影响主要取决于化疗方案及药物剂量。Zhou WB等［7］报道，对170例绝经前乳腺癌患者行化学治疗，78例为FEC方案（氟尿嘧啶+表阿霉素+环磷酰胺)，66例为TE方案(多西紫杉醇+表阿霉素)，26例为NE方案(长春瑞滨+表阿霉素)。结果：CIA发生率分别为FEC方案 44.87%，TE方案 30.30%，NE方案 23.08%，差异有统计学意义。FEC和TE治疗组，FEC和NE治疗组，TE和NE方案比较，均有显著性差异。Martin等［8］报道，TAC方案(多西他赛+阿霉素+环磷酰胺)对卵巢功能的抑制高于FAC方案(氟尿嘧啶+阿霉素+环磷酰胺)(61.7%∶52.4%)。董剑达等[9]研究50例行AC方案（阿霉素+环磷酰胺）和CEF方案（环磷酰胺+表阿霉素+5-氟尿嘧啶）化疗的绝经前乳腺癌妇女，发现不同年龄组的绝经前乳腺癌患者在化疗进程中闭经率不同，差异有显著性；含CTX的不同化疗方案AC和CEF对患者的闭经率分别为 81.8%和78.6%，差异无统计学意义；CTX累积剂量与化疗所致的闭经率呈正相关。

本研究显示，CAF方案及DTC方案化疗后对月经的影响有明显差异，月经情况改变与两种化疗方案呈低度相关，化疗对月经的影响与两种化疗方案相关性较低。CAF方案化疗后出现闭经时间为3～8个月，DTC方案化疗后出现闭经时间为 2～7个月，差异有统计学意义，可认为经两种化疗方案化疗后出现闭经的时间不同，DTC方案化疗后出现闭经的时间较CAF方案要早。CAF方案化疗后出现CIA的 28例患者中有13例恢复月经，多在11个月内恢复（12例），在＜6个月内恢复月经为7例（53.85%），于7～11个月恢复月经为5例（38.46%），超过12个月未见月经复潮为1例（7.69%）；DTC方案化疗后出现CIA的42例患者中有9例恢复月经，于6个月内恢复月经为2例（22.22%），于 7～11个月恢复月经为 2例（22.22%），超过 12个月未见月经复潮为5例（55.56%）。不同方案的患者出现CIA后月经恢复时间有差别，DTC方案化疗的患者CIA恢复时间长于CAF方案的患者。在异环磷酰胺及表柔比星剂量恒定的时候，CAF方案及DTC方案对患者卵巢功能的不同影响取决于多西他赛、替加氟的药物作用和剂量，其具体机制有待于进一步的研究探讨[10]。

综上所述，乳腺癌常用的化学治疗损伤患者的卵巢功能，导致患者月经紊乱，甚至闭经和不孕，对患者的生活质量和身心产生很大的影响。因此对年轻的乳腺癌患者化疗前应注意评估化疗可能对其生育功能产生的影响，尽量选择对卵巢功能影响较小的药物，并综合考虑各种因素对患者卵巢功能的影响，最大限度的保护乳腺癌患者化疗后的卵巢功能和生育能力。

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[5]李洪涛,周遵艳,戴丹菁,等.化疗对乳腺癌患者性激素及月经的影响［J］.现代肿瘤学,2010,18(1)：76-77.

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