晚期非小细胞肺癌的内科治疗

复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科，复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海200032

晚期非小细胞肺癌的内科治疗

于慧 王佳蕾

复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科，复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海200032

非小细胞肺癌；转移；化疗；靶向治疗；个体化治疗

原发性肺癌是我国最常见的恶性肿瘤之一。2012中国卫生统计年鉴显示，在我国排名前十位恶性肿瘤中，肺癌的死亡率居首位，达45.57/10万。其中，非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)约占肺癌的80%。由于大多数患者就诊时已经是晚期，丧失了手术根治的机会，所以内科治疗在晚期NSCLC的治疗中占据重要的地位。

晚期NSCLC的内科治疗包括化疗、分子靶向治疗、免疫治疗、对症支持治疗等。随着生物科技的进步，晚期NSCLC的内科治疗取得了显著的进展。

1 晚期NSCLC的一线治疗

1.1 化疗药物用于一线治疗

1995年，英国医学杂志发表的关于肺癌化学治疗的Meta分析，奠定了化疗在晚期NSCLC治疗中的基石地位［1］。该分析显示，对晚期肺癌而言，化疗优于最佳支持治疗，1年生存率由5%提高到15%。随后美国医学会杂志(JAMA)上另一项Meta分析结果显示，以铂类为基础的两药联合优于单药治疗或三药治疗，从而奠定了以铂类为基础的两药联合方案在晚期NSCLC治疗领域的地位［2］。此后肺癌领域若干重要临床研究及药物如雨后春笋般出现，极大地改变了肺癌的临床实践的现状，也延长了患者的总生存期。

2001年发表于新英格兰医学杂志(NEJM)的美国东部肿瘤协作组(ECOG)1594的研究，确定了吉西他滨、多西他赛、紫杉醇这3种第三代化疗药物联合铂类治疗晚期NSCLC的地位［3］。该研究比较了4个第三代化疗方案治疗晚期NSCLC疗效，其结果显示，第三代化疗药物治疗晚期NSCLC的客观缓解率(objective response rate，ORR)为17%～22%，中位生存期(overall survival，OS)为7.4～8.1个月，1年生存率为31%～36%，2年生存率为10%～13%，4种方案疗效不分伯仲。

直至2008年JMDB研究结果的发表，组织类型影响化疗方案的观点才进入医学工作者的视野［4］。该研究比较了培美曲塞联合顺铂与吉西他滨联合顺铂一线治疗晚期NSCLC的疗效。结果显示，2组的客观有效率、缓解时间和OS差异无统计学意义(P＞0.05)；但亚组分析结果表明，在非鳞癌患者中，顺铂+培美曲赛组的中位OS明显优于顺铂+吉西他滨(11.8个月vs 10.4个月，P=0.011)；而在鳞癌患者中，情况恰好相反，顺铂+吉西他滨的疗效优于顺铂+培美曲赛(10.8个月vs 9.4个月，P=0.05)，提示组织学类型影响化疗方案的决策。

1.2 分子靶向药物用于一线治疗

化疗对NSCLC的疗效已达到了瓶颈期，且化疗的不良反应也限制了其广泛应用。随着对肿瘤的发生、发展、复发及转移分子机制的深入研究，肺癌的治疗已进入了一个全新的时代；针对肿瘤细胞信号传导通路特异性靶点治疗的相关研究已成为热点。主要的分子靶向药物包括：表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)抑制剂，抗肿瘤血管生成的药物，促进肿瘤细胞分化、凋亡诱导剂及基因治疗等。

1.2.1 表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI)

临床上EGFR-TKI通过与ATP竞争EGFR细胞内区激酶催化位点，阻断EGFR激酶活性，从而干扰细胞的异常增殖，并促进凋亡。目前进入临床的药物主要有吉非替尼和厄洛替尼。EGFR-TKI一线治疗的主要临床研究见表1。

对于EGFR敏感突变患者，一线使用EGFR-TKI治疗，其中位无进展生存期(progression free survival，PFS)可达9～10个月，中位OS超过2年。EGFR敏感突变能有效预测EGFR-TKI的疗效。对于EGFR突变患者，大量研究结果显示，EGFR-TKI与化疗相比可明显改善晚期 NSCLC患者的PFS，但鉴于多数研究未对后续治疗进行干预，目前的研究尚未显示两者之间OS的差异有统计学意义，但WJTOG3405和OPTIMAL研究的最新随访数据提示，对于EGFR敏感突变的患者，TKI联合化疗的OS优于单用TKI优于单用化疗［11-12］。

阿法替尼(afatinib)为第二代不可逆的EGFR-TKI，抑制EGFR和人表皮生长因子受体-2(HER-2)，同时对继发耐药T790M 也有一定疗效。LUX-Lung3研究是第一项头对头比较阿法替尼与培美曲塞/顺铂一线治疗EGFR突变晚期NSCLC的多中心Ⅲ期随机对照研究［13］：在全球范围内入组345例EGFR突变阳性的NSCLC患者，其中阿法替尼组230 例(40 mg/d)，培美曲塞联合顺铂组115例，主要研究终点是PFS。结果显示，阿法替尼组患者的PFS较培美曲塞联合顺铂组显著延长(11.1个月vs 6.9个月，HR=0.58，P=0.0004)。除了对EGFR 突变患者一线治疗有效外，该药能否克服继发耐药T790M突变还有待进一步的临床研究证实。

1.2.2 抗肿瘤血管生成药物

血管生成在肿瘤的发生、发展中起到非常重要的作用；血管生长因子及受体也是当前研究较为深入的通路。贝伐单抗是一种重组的人类单克隆IgG1抗体，通过与VEGF受体特异性结合，阻断VEGF的生物学效应，进而抑制肿瘤新生血管生成，并使异常的肿瘤血管正常化。

ECOG4599和AVAiL研究是两项贝伐单抗联合化疗一线治疗晚期NSCLC的Ⅲ期临床试验。ECOG4599研究纳入878例ⅢB/Ⅳ期或复发的NSCLC患者(除外鳞癌、脑转移及有出血病史者)，随机接受化疗或贝伐单抗联合化疗。化疗方案为紫杉醇(200 mg/m2)+卡铂(AUC=6)，21 d为1个周期，共6个周期。贝伐单抗用药剂量为15 mg/kg，每3周1次。结果显示，非鳞癌中，紫杉醇＋卡铂化疗基础上联合贝伐单抗显著延长了OS (12.3个月vs 10.3个月，P=0.003)、PFS (6.2个月vs 4.5个月，P＜0.001)和ORR(35% vs 15%，P＜0.001)［14］。AVAiL研究结果显示，在非鳞癌中，贝伐单抗联合吉西他滨顺铂一线治疗NSCLC显著提高了PFS和ORR，但PFS获益并未转化为OS；同时，该研究提示与吉西他滨及顺铂方案联合，贝伐单抗7.5 mg/kg似乎优于15 mg/kg［15］。

2 晚期NSCLC的二线治疗

目前晚期NSCLC的二线治疗呈三足鼎立的格局，以吉非替尼和厄洛替尼为代表的EGFR-TKI和化疗药物多西他赛、培美曲塞在疗效上不分伯仲，所引起的不良反应各有千秋。随着肺癌驱动基因的不断发现，针对信号传导途径的靶向药物层出不穷，并在二、三线治疗的临床研究中获得了成功。

2.1 化疗药物用于二线治疗

2000 年，Shepherd等［16］发起的TAX317研究和Fossella等［17］发起的TAX320研究奠定了多西他赛在NSCLC二线化疗中的主导地位，使之成为检验其他二线药物的“金标准”。直到2004 年，Hanna等［18］比较了培美曲塞与多西他赛在NSCLC二线治疗中的作用，两者的ORR分别为9.1%和8.8%，中位生存时间为8.3个月和7.9个月，无进展生存时间均为2.9个月，1年生存率均为29.7%，但培美曲塞引起的不良反应明显低于多西他赛。至此，晚期NSCLC二线化疗又有了新的选择。

2.2 分子靶向治疗药物用于二线治疗

2.2.1 EGFR-TKI

BR.21研究是首项证实EGFR-TKI二、三线治疗可显著延长NSCLC患者OS的全球多中心研究［19］。该研究纳入731例已接受化疗、体能状态(PS)评分0～3的ⅢB或Ⅳ期NSCLC患者，按2∶1的比例随机给予厄洛替尼或安慰剂治疗。结果厄洛替尼显著改善OS(6.7个月vs 4.7个月，HR=0.70，P＜0.001)和PFS(2.2个月vs 1.8个月，HR=0.61，P＜0.001)，延缓NSCLC相关症状恶化时间，改善生活质量。

TRUST研究进一步验证了厄洛替尼的疗效［20］。该项全球大规模、多中心Ⅳ期研究在全球52个国家纳入了7 043例既往一线或二线化疗失败的ⅢB或Ⅳ期NSCLC患者，给予厄洛替尼治疗直至疾病进展或不能耐受不良反应。全球数据显示，疾病控制率(decrease control rate，DCR)为69%，OS为7.9个月，1年OS率为38%。其中519例中国患者的中位PFS达6.44个月，中位OS达15.37个月。

ISEL研究比较了吉非替尼与安慰剂对照在晚期NSCLC二、三线治疗中的疗效，虽然在全组人群中是一个阴性结果，但亚组分析结果显示，吉非替尼能显著改善亚裔既往接受过治疗的难治性晚期NSCLC患者的OS，差异有统计学意义(9.5个月vs 5.5个月，HR=0.66，95%CI：0.48～0.91，P=0.010)［21］。

另外多项Ⅲ期临床研究也比较了EGFR-TKI与传统化疗之间的疗效结果(表2)。总体而言，对未经选择的患者，二、三线使用EGFR-TKI与传统化疗相比疗效相当，所引起的不良反应各不相同。但在亚裔人群中，似乎EGFR-TKI的疗效要略胜于化疗，可能是亚裔人群中EGFR突变率较高所致。

2.2.2 ALK融合基因抑制剂－crizotinib

ALK融合基因是另一种肺癌驱动基因，在NSCLC中的发生率为2%～7%。Kwak等［26］从1 500例晚期NSCLC患者中筛选出82例ALK阳性患者，这些患者临床特征为较年轻男性、不吸烟或少吸烟、腺癌。采用crizotinib 250 mg，每天2次口服，平均治疗时间6.4个月。结果显示，ORR为57%，DCR为90%，中位PFS未达到，6个月PFS率为72%，不良反应轻微，主要为胃肠道反应。基于以上研究结果，FDA于2011年批准了crizotinib用于治疗晚期ALK阳性的NSCLC。2012年ESMO大会公布了第一个crizotinib与化疗头对头比较的Ⅲ期临床研究(PROFILE 1007)的初步结果［27］。该研究纳入了347例ALK阳性、ⅢB/Ⅳ期且已接受过化疗的NSCLC患者。结果显示，crizotinib组的PFS为7.7个月，化疗组为3.0个月(HR=0.49，95%CI：0.37～0.64，P＜0.000 1)，ORR分别为65%和20%(P＜0.000 1)。其他的Ⅲ期研究还在进行，相信ALK融合基因是继EGFR敏感突变后又一个可以指导临床用药的分子标志物。

2.2.3 ROS1融合基因抑制剂－crizotinib

ROS1是又一个新发现的肺癌驱动基因。ROS1重排可引起癌基因ROS1融合激酶的表达及对ROS激酶抑制剂的敏感性，由ROS1基因重新排列引起的癌症约占NSCLC的1%。在2012年ASCO会议上，Shaw等［28］报道携带ROS1融合基因患者对ALK抑制剂crizotinib高度敏感，该研究通过荧光原位杂交法分析，筛选出ROS1阳性的转移性NSCLC患者，给予crizotinib(250 mg，bid)治疗。共入组15例患者，中位年龄54岁，男女比例相当，绝大多数患者不吸烟，且全部为腺癌。12 例患者目前仍在治疗中，其中14例患者可评价疗效，ORR为57.1%，DCR达到79%。提示crizotinib在晚期ROS1+ NSCLC患者中显示出显著的抗肿瘤活性。

2.2.4 K-ras基因抑制剂-selumetinib

K-ras基因突变是高加索人群中最常见的NSCLC致癌突变，发生率约为22%。K-ras基因突变被认为是一种预后差的因素，对EGFR-TKI耐药，对化疗不敏感，既往没有很好的治疗手段。Selumetinib(SEL)是K-ras信号传导通路下游的MEK1/2强抑制剂，对K-ras基因突变有效。2012年ASCO会议公布了一项SEL联合多西他赛对照多西他赛联合安慰剂二线治疗K-ras突变型NSCLC的Ⅱ期随机双盲研究结果。该研究入组了87例K-ras突变的患者，随机分组入SEL+多西他赛组和多西他赛联合安慰剂组，主要研究终点是OS。结果显示，SEL+多西他赛组ORR高达37%，PFS时间显著延长(5.3个月vs 2.1个月，HR=0.58，95%CI：0.42～0.79，P=0.013 8)，数值上OS时间显著延长，但差异无显著统计学意义(9.4个月vs 5.2个月，HR=0.80，95%CI：0.56～1.14，P=0.206 9)［29］。

3 维持治疗

近年来，维持治疗成为肺癌治疗领域的热点问题。维持治疗的目的是在不影响生活质量的情况下延长PFS，使更多的患者能够接受后续的治疗，从而延长OS。按照治疗方式的不同，维持治疗可分为持续维持和换药维持。持续维持是指一线治疗4～6个周期未出现疾病进展时，至少使用一个一线治疗药物；而换药维持是使用一线治疗以外的药物。理想的维持治疗药物应具备单药有效、低毒、使用方便等特点。

3.1 化疗药物用于维持治疗

JMEN研究和PARAMOUNT研究证实了培美曲塞是一种既可作为换药维持也可作为持续维持的化疗药物［30］。培美曲塞换药维持显著延长了OS(13.4个月vs10.6个月，HR=0.79，P=0.012)和PFS(4.0个月vs2.0个月，P＜0.001)。培美曲塞同药维持中位OS为13.9个月，而安慰剂组为11.0个月(HR=0.78，P=0.019 5)，不同的亚组都观察到了OS的延长。培美曲塞维持治疗安全性好，不良反应与以往报道的结果相仿［31］。即使在老年人中仍显示出良好的疗效和安全性。

3.2 分子靶向药物用于维持治疗

分子靶向药物由于具有不良反应小和服用方便等优点，在维持治疗中更加引起关注。SATURN试验是厄洛替尼换药维持的多中心Ⅲ期临床研究，得到了阳性结果，厄洛替尼换药维持显著延长了OS(12.0个月 vs 11.0个月，HR=0.81，95%CI：0.70～0.95；P=0.008 8)和PFS(12.3周vs 11.0周，HR=0.71，95%CI：0.62～0.82；P＜0.000 1)。亚组分析结果显示，不同性别、不同病理类型、不同人种、不同吸烟状况以及不同EGFR突变状态的患者都能从厄洛替尼维持治疗中获益［32］。

INFORM研究是在我国开展的另一EGFR-TKI吉非替尼作为换药维持的临床研究［33］。结果显示，吉非替尼换药维持显著延长了PFS时间(4.8个月vs 2.6个月，HR =0.42，95%CI：0.33～0.55；P＜0.000 1)，除了非腺癌和EGFR无突变亚组，其他不同亚组都能从吉非替尼换药维持中获益。

培美曲塞在非鳞癌的NSCLC一线、二线、维持治疗中都取得了成功，而贝伐单抗又是一个治疗非鳞型NSCLC的有效药物，两者联合能否带来更多的生存获益？在2012年ESMO会议上，Barlesi等［34］报告了AVAPERL(MO22089)研究的初步结果。该研究采用培美曲塞+顺铂联合贝伐单抗一线诱导4个周期，未进展的患者分为2组，一组贝伐单抗单药维持到进展，另一组贝伐单抗和培美曲塞双药维持到进展。共入组253例患者，主要研究终点为PFS。结果显示，从诱导阶段开始的PFS，双药维持组vs单药维持组为10.2个月vs 6.6个月，差异有统计学意义(P＜0.001)；OS数据对贝伐单抗+培美曲塞组有利但仍不成熟；两种方案均耐受良好。

4 特殊人群—老年人或PS评分为2分的晚期NSCLC患者的治疗

老年NSCLC患者是一个特殊群体，心肺肾储备功能下降，通常有其他内科合并症，骨髓储备能力降低，化疗的耐受性下降。传统观念认为即使体力状况良好的年龄70岁以上的老年患者仅推荐单药化疗。IFCT-0501 研究是第一项完全针对晚期NSCLC老年患者的临床研究，入组患者年龄在70～89 岁、PS评分0～2 分。该研究证明卡铂联合每周紫杉醇双药方案疗效优于单药，可使PFS延长两倍，OS由6.2个月延长到10.3个月，1年生存率由27%提高到45%［35］。双药方案可给绝大多数、甚至预后较差的亚组患者带来生存获益，而且不良反应可控。

对于PS评分2分晚期NSCLC目前尚无标准治疗方案。在2012年ASCO会议上报道的一项多中心随机对照Ⅲ期临床研究表明，与培美曲塞单药相比，卡铂联合培美曲塞可显著改善PS评分为2分的晚期NSCLC患者生存，且不良反应可耐受［36］。该研究于2008—2011年入组205例患者(培美曲塞组102 例，培美曲塞+卡铂组103例)，2009年5月方案修订后排除鳞癌，此时已有14例鳞癌入组，主要观察终点是OS。中位随访6.1个月后结果显示，两组中位PFS分别为3.0个月和5.9个月(HR=0.46，P＜0.001)，中位 OS分别为5.6个月和9.1个月(HR=0.57，P=0.001)，1年生存率分别为22%和39%，排除鳞癌患者后结果相似。亚组分析表明，老年(≥70 岁)患者(8.3个月vs 6.1个月，HR=0.49，P＜0.015)和非吸烟者(9.4个月vs 5.2个月，HR=0.47，P＜0.035)的OS，培美曲塞+卡铂组显著优于培美曲塞组。培美曲塞联合卡铂可能成为PS评分为2分的晚期NSCLC患者治疗的新标准，或将改变当前的临床实践。

5 免疫治疗

5.1 阻断程序性死亡因子1(PD-1)

程序性死亡分子1(programmed death-1，PD-1)/PD-1的配体(programmed death ligand，PD-L)属于抑制性共刺激分子，能对免疫反应的产生起负调节作用。在肿瘤、自身免疫性疾病和感染性疾病中，PD-1/PD-L参与免疫反应的调节，抑制抗瘤及抗病毒免疫反应，阻断此通路后可以恢复特异性CD8＋T细胞的部分功能。在一项Ⅰ期临床研究中，76例复治的晚期NSCLC患者，ORR达18%，24周时的PFS率为26%，其中3 mg/kg剂量级的疗效最佳，ORR达32%，24周时的PFS率为41%，持续反应时间1.9～30.8个月［37］。8%的患者出现3、4级药物相关不良反应，4例(3%)患者出现1、2级肺炎。

5.2 其他治疗方式

目前多个关于肺癌免疫治疗的Ⅲ期临床试验正在进行中。如针对表达粘蛋白1(MUC1)的肿瘤细胞进行识别并进行靶向治疗的Stimuvax(BLP25 脂质体疫苗)、黑色素瘤相关抗原E-3(melanoma-associated antigen E-A3，MAGE -A3)疫苗等。

综上所述，晚期NSCLC的内科治疗的发展日新月异，“一刀切”式的非选择性人群的研究和治疗正逐渐被摒弃。随着EGFR和ALK成功经验的建立，恰当的靶点、合适的药物、特定的人群是未来化疗、靶向治疗等内科治疗的主流方向，希望在不远的将来，我们可以应用分子病理学来区分不同类型的肿瘤，对患者进行真正意义上的个体化治疗，这也会使越来越多的患者真正获益。

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R734.2

：A

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2013-02-15）

DOI: 10.3969/j.issn.1007-3969.2013.02.013