舒尼替尼治疗晚期肾细胞癌的疗效和安全性

中国医学科学院肿瘤医院，肿瘤研究所泌尿外科，北京 100021

舒尼替尼治疗晚期肾细胞癌的疗效和安全性

石泓哲 李长岭 寿建忠 肖振东 肖泽均 田军 王栋 毕新刚管考鹏 鲁力 韩苏军 温力 关有彦 陈羲

中国医学科学院肿瘤医院，肿瘤研究所泌尿外科，北京 100021

背景与目的：舒尼替尼治疗转移性肾癌的有效性已经被Ⅱ期和Ⅲ期临床实验验证，在多个临床指南中推荐为晚期肾癌的一线治疗方案。本研究观察舒尼替尼治疗晚期肾细胞癌的疗效和安全性。方法：中国医学科学院肿瘤医院于2008年8月—2011年12月收治晚期肾细胞癌患者52例，男性43例，女性9例。年龄29～76岁，中位年龄54.5岁。原发肾脏病灶手术切除45例，穿刺病理证实7例。肾透明细胞癌48例，肾乳头状细胞癌4例。治疗方案：舒尼替尼50 mg，每天1次，治疗4周停2周为1个周期；每2个周期行影像学检查评价疗效。结果：随访1～36个月，3例因患者经济情况停药，49例可评价疗效。完全缓解(complete remission，CR)2例(4.1%)，部分缓解(partial remission，PR)10例(20.4%)，疾病稳定(stable disease，SD)31例(63.3%)，疾病进展(progression of disease，PD)6例(12.2%)，疾病控制率(CR＋PR＋SD)为87.8%。1年疾病控制率为61%，1年生存率为85%。中位疾病无进展期(progression free survival，PFS)为15个月，中位总生存时间(overall survival，OS)为23个月。根据病理类型、转移部位和体力状况评分等将患者分为亚组进一步统计。肾透明细胞癌组中位PFS为12个月，中位OS为23个月。中位PFS在单脏器转移组为18个月，多脏器转移组为9个月，在术后病理确诊组为18个月，在穿刺病理确诊组为8个月；在美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)评分分组中，0分组为15个月，1分组为12个月。中位生存时间在单脏器转移组未达到，多脏器转移组为12个月；在术后病理确诊组为23个月，在穿刺病理确诊组为9个月；在ECOG为0分组未达到，在ECOG为1分组为23个月。常见不良反应包括手足皮肤反应、乏力、白细胞降低、血小板降低、口腔黏膜炎及高血压等，发生的Ⅲ级不良反应包括手足皮肤反应、白细胞降低、血小板降低、贫血、腹泻、口腔黏膜炎、甲状腺功能减低、呕吐和浮肿。通过对症支持及减量，不良反应可以控制并耐受。结论：舒尼替尼治疗晚期肾细胞癌疗效显著，常见不良反应患者可耐受，严重不良反应需要医疗干预。

肾细癌胞；肿瘤转移；舒尼替尼

肾细胞癌作为化放疗不敏感的肿瘤，曾广泛应用大剂量白介素2和干扰素α作为转移性肾细胞癌的一线治疗方案，但是其有效率＜20%。转移性肾细胞癌的预后不佳，5年生存率＜10%［1］。靶向治疗为晚期肾癌提供了新的治疗策略。在靶向治疗方案中，舒尼替尼在治疗转移性肾癌上的有效性已经被Ⅱ期和Ⅲ期临床实验验证［2］，在多个临床指南中推荐为晚期肾癌的一线治疗方案。2008年8月—2011年12月中国医学科学院肿瘤医院泌尿外科应用舒尼替尼治疗晚期肾癌患者52例，初步评价其疗效和安全性。

1 资料和方法

1.1 临床资料

本组患者52例，男性43例，女性9例。年龄29～76岁，中位年龄54.5岁。初诊发现肾癌及同期远处转移14例，肾癌术后出现复发或远处转移38例。手术切除原发肾脏病灶45例，穿刺病理证实7例。肾透明细胞癌48例，肾乳头状细胞癌4例。单一脏器转移26例，多发脏器转移26例，其中肺转移30例，对侧肾转移13例，骨转移12例，淋巴结转移11例，肝转移8例，肾上腺转移5例，肾床复发或转移5例，脑转移2例，腹腔转移、胰腺转移及皮下软组织转移各1例。患者一般情况根据美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)体能状况评分为0至1分(表1)。

通过CT或MRI评价药物疗效，通过与患者及家属面谈及血常规、肝肾功能、甲状腺功能、心电图等指标评价不良反应，通过电话随访患者生存时间。

1.2 治疗方案

舒尼替尼起始剂量50 mg，每日1次，以服药4周后停药2周为1个治疗周期。药物治疗直至疾病进展或者出现需要减量或停药的Ⅲ级或Ⅳ级药物不良反应。如患者出现Ⅲ级或Ⅳ级的药物不良反应则将舒尼替尼减量至37.5 mg，每日1次或暂时停药等待不良反应减轻至Ⅰ级或Ⅱ级之后再恢复舒尼替尼37.5 mg，每日1次。如患者服药期间出现疾病进展，在可耐受前提下将舒尼替尼增量为50 mg，每日1次，连续服用不停药。PR与SD患者占患者总数的百分比。无进展生存期(progression free survival，PFS)为患者接受治疗至肿瘤出现进展或治疗中患者死亡的时间。总生存时间(overall survival，OS)为患者接受治疗至患者死亡的时间。

表 1 患者的临床情况Tab. 1 Patient characteristics at baseline

按照《国立癌症研究所不良事件通用术语标准》(CTCAE，version 3.0)，每周或每2周评价不良反应。

1.4 统计学处理

采用SPSS 16.0软件处理数据。Kaplan-Meier方法计算PFS和OS。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

1.3 疗效及不良反应

每1～2个治疗周期通过CT或MRI复查肿瘤病灶。应用实体瘤评价标准(RECIST)评价疗效。疗效评价分为完全缓解(complete remission，CR)、部分缓解(partial remission，PR)、疾病稳定(stable disease，SD)和疾病进展(progression of disease，PD)。疾病控制率为CR、

2.1 疗效评价

52例患者随访时间1～36个月。3例因患者经济情况停药，49例可评价疗效。根据RECIST标准进行疗效评价，CR 2例(4.1%)；PR 10例(20.4%)；SD 31例(63.3%)，PD 6例(12.2%)；疾病控制率为87.8%。可评价疗效的49例患者中位PFS15个月(95%CI：7.8～22.2个月)，中位OS为23个月(95%CI：11.6～35.4个月，图1)。1年疾病控制率为61%，1年生存率为85%。

因乳头状肾癌病例数少，无法得出中位PFS及中位OS。透明细胞癌45例，中位PFS为12个月(95%CI：5.2～18.9个月)，中位OS为23个月(95%CI：11.2～34.8个月，图2)。

图 1 舒尼替尼治疗总的无疾病进展时间及生存时间曲线图Fig. 1 PFS and OS of patients treated with sunitinib

单一脏器转移24例，中位PFS为18个月(95%CI：10.7～25.3个月)，中位OS未达到。多个脏器转移25例，中位PFS为9个月(95%CI：3.7～14.3个月)，中位OS为12个月(95%CI：8.5～15.5个月，图3)。

穿刺病理确诊7例，中位PFS为8个月(95%CI：3.4～12.6个月)，中位OS为9个月(95%CI：5.3～12.7个月)。术后病理确诊42例，中位PFS为18个月(95%CI：10.0～26.0个月)，中位OS为23个月(95%CI：14.5～31.5个月，图4)。ECOG为0分的患者有27例，中位PFS为15个月(95%CI：3.4～26.6个月)，中位OS未达到。ECOG 为1分有22例，中位PFS为12个月(95%CI：2.6～21.4个月)，中位OS为23个月(95%CI：7.2～38.8个月，图5)。

2.2 不良反应监控及剂量调整

49例患者均出现至少1项不良反应。最常见的Ⅰ、Ⅱ级不良反应依次为：手足皮肤反应、乏力、白细胞降低、血小板降低、口腔黏膜炎、高血压等。较严重的Ⅲ级不良反应为：手足综合征4例、白细胞降低、血小板降低、贫血、腹泻、口腔黏膜炎、甲状腺功能减低、呕吐、浮肿(表2)。不良反应为白细胞降低、血小板降低和呕吐的患者停药恢复后药物剂量从50 mg每日1次减量至37.5 mg每日1次，之后不良反应均减轻至Ⅱ级。贫血患者行营养支持和铁剂治疗后贫血可改善，未行输血治疗。手足综合征的患者经过解释和应用中药类洗剂可耐受，不需要减量。甲状腺功能减低的患者需要口服甲状腺素片，舒尼替尼不需要减量。腹泻患者可通过口服易蒙停得到缓解，舒尼替尼不需要减量。Ⅰ级和Ⅱ级的不良反应经过对症支持治疗基本可以耐受。无治疗相关性死亡。

图 2 肾透明细胞癌组的无疾病进展时间及生存时间曲线图Fig. 2 PFS and OS of renal clear cell carcinoma subgroup

图 3 单一脏器转移组（A组）与多发脏器转移组（B组）的无疾病进展时间及生存时间曲线图Fig. 3 PFS and OS of single-organ metastasis subgroup (A) and multi-organ metastasis subgroup (B)

图 4 手术组（A组）与穿刺确诊组（B组）的无疾病进展时间及生存时间曲线图Fig. 4 PFS and OS of surgery subgroup (A) and biopsy subgroup (B)

图 5 ECOG 0分组（A组）与ECOG 1分组（B组）的无疾病进展时间及生存时间曲线图Fig. 5 PFS and OS of ECOG 0 score subgroup (A) and ECOG 1 score subgroup (B)

经与4例耐受性好的PD患者沟通，及在患者要求下增量应用舒尼替尼50 mg每日1次不停药治疗并密切随诊。增量治疗后肿瘤可再次得到控制，目前再次疗效评价均为SD，增量后随访时间1～16个月。不良反应略加重，但均可耐受。

表 2 药物相关性不良反应发生率Tab. 2 Treatment-related adverse events

3 讨 论

肾癌对传统化疗和放疗不敏感。肾癌的分子生物学研究使得针对VEGF和mTOR途径靶向药物出现，开创了转移性肾癌治疗的新时代［3］。目前临床应用和在研的靶向药物包括舒尼替尼、索拉非尼、贝伐单抗、替西罗莫司、依维莫司和帕唑帕尼等。

在Ⅱ期临床实验证实舒尼替尼可以显著延长转移性肾癌患者的中位PFS和中位OS之后，Motzer等［2］的多中心的Ⅲ期临床实验报道舒尼替尼组的总有效率为47%，比较干扰素α组的12%有显著差异；中位PFS为11个月，而干扰素α组PFS仅为5个月。在药物不良反应上，舒尼替尼组为38%，与干扰素α组的32%差异无统计学意义。舒尼替尼较干扰素α在转移性肾癌的治疗中疗效更好。在多个临床指南中舒尼替尼已被推荐用于一线的晚期肾癌治疗。亚洲人群中，舒尼替尼治疗转移性肾癌的总有效率为30.1%～52%，中位PFS为8.2～13.5个月，中位OS为22.8～28个月，与欧美人群相似［4-6］。本研究的中位PFS为15个月，中位OS为23个月，与之前的文献报道相似。文献报道，舒尼替尼治疗非透明细胞肾癌同样有效，患者的中位PFS为2.7～6.4个月，中位OS为16.8～18.7个月［7-8,12］。本研究的非透明细胞癌病例数少，不足以得出舒尼替尼在非透明细胞癌患者中的疗效，但除外非透明细胞癌的患者后，透明细胞癌组中位PFS为12个月，中位OS为23个月，间接提示非透明细胞癌的晚期患者同样可以从舒尼替尼的治疗中获益。

文献报道在真实临床背景下对4 349例病例用舒尼替尼治疗的中位PFS为10.9个月，中位OS为18.4个月。其中有脑转移的患者预后不良，中位PFS为5.6个月，中位OS为9.2个月。ECOG≥2分的患者预后不良，中位PFS为5.1个月，中位OS为6.7个月［7，9］。本研究中位PFS单一脏器转移组较多脏器转移组和手术确诊病理组较穿刺确诊病理组在统计学上无显著差异，但在生存曲线表现出分离的趋势，需要积累更多的病例进一步分析明确。在中位OS上，单一脏器转移组较多脏器转移组和手术确诊病理组较穿刺确诊病理组均有显著延长。我们认为这个区别可能来自患者体内的瘤负荷的不同和体质的不同，多脏器转移组和穿刺确诊病理组分别较单一脏器转移组和手术组有更大的瘤负荷。也有文献报道，瘤负荷较大的患者的OS和PFS相对较短［10］。有研究报道，MSKCC评分和ECOG评分可以提示肾癌患者应用舒尼替尼的预后情况［7］。在本研究中，ECOG为0分组与ECOG为1分组比较，中位PFS和中位OS均有延长。在生存曲线上虽然没有达到显著差异水平，但表现出分离倾向。

在本研究中，应用舒尼替尼的患者均出现1项或多项的药物不良反应，但经对症治疗后大部分患者均可耐受，仅7例(14.3%)患者需要减量，经减量后患者的药物不良反应均有减轻，表现出对舒尼替尼较好的耐受性，不良反应呈明显的剂量相关性，与其他文献报道相符［11］。

综上所述，舒尼替尼治疗晚期肾癌有效率高并耐受性好。药物不良反应经对症处理后可以耐受，严重不良反应少见。

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《循证医学编辑部》

The safety and efficacy of sunitinib treatment for patients with advanced renal cell carcinoma

SHI Hong-zhe, LI Chang-ling, SHOU Jian-zhong, XIAO Zhen-dong, XIAO Ze-jun, TIAN Jun, WANG Dong, BI Xin-gang, GUAN Kao-peng, LU Li, HAN Su-jun, WEN Li, GUAN You-yan, CHEN Xi (Department of Urology, Cancer Institute and Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences, Peking Union Medical College, Beijing 100021, China)

LI Chang-ling E-mail: changllss@yahoo.com.cn

Background and purpose：The effectiveness of sunitinib in the treatment of metastatic renal cell carcinoma has been verified by phase Ⅱ and Ⅲ clinical trails. Sunitinib is approved multinationally for the firstline treatment of advanced renal cell carcinoma. Our study was designed to evaluate the safety and efficacy of sunitinib in the treatment of advanced renal cell carcinoma. Methods：A total number of 52 patients with advanced renal cell carcinoma were enrolled from Aug. 2008 to Dec. 2011, during which, 43 were male, 9 were female, the median age was 54.5 years (ranged from 29 to 76 years). Forty-five patients

prior radical nephrectomy, 7 patientsreceived biopsy. Forty-eight patients were diagnosed as renal clear cell carcinoma, 4 patients were diagnosed as renal papillary cell carcinoma. Sunitinib monotherapy was administered in repeated 6-week cycles of daily oral 50 mg for 4 weeks, followed by 2 weeks off. CT or MRI scan was used to evaluate the efficacy every 2 cycles. Results：Follow ups were raging from 1 to 36 months. Forty-nine patients could be evaluated the efficacy, 3 patients discontinued for lacking of financial support. The disease control rate was 87.8%, 2 (4.1%) patients with complete response (CR), 10 (20.4%) patients with partial response (PR), 31 (63.3%) patients with stable disease (SD), and 6 (12.2%) patients with progression disease (PD) as the best tumor response. The 1-year control rate was 61%, and the 1-year survival rate was 85%. Median progression-free survival (PFS) was 15 months, and median overall survival (OS) was 23 months. According to the pathological types, metastatic sites, and ECOG status, the patients were divided into subgroups. In patients with clear cell renal cell carcinoma, median PFS was 12 months, and median OS was 23 months. Median PFS was longer in patients with single-organ metastasis compared with multi-organ metastases subgroup (18 vs 9 month), surgery compared with biopsy subgroup (18 vs 8 month), and ECOG 0 score compared with ECOG 1 score subgroup (15 vs 12 month). Median OS has not been reached in single-organ metastasis compared with 12 months in multi-organ metastasis subgroup, was 23 months in surgery compared with 9 months in biopsy subgroup, and has not been reached in ECOG 0 score compared with 23 months in ECOG 1 score subgroup. The most common adverse events were handfoot syndrome, fatigue, leucopenia, thrombocytopenia, mucositis, and hypertension. Grade 3 adverse events included hand-foot syndrome, leucopenia, thrombocytopenia, anemia, diarrhea, mucositis, hypothyroidism, vomiting, and facial edema. All adverse events were ameliorated by supportive treatment or dose reduction. Conclusion：Sunitinib was efficacious in the treatment of advanced renal cell carcinoma. Most adverse events were tolerable, and grade 3 adverse events need medical treatment.

Renal cell carcinoma; Neoplasm metastasis; Sunitinib

R737.11

：A

：1007-3639(2013)02-0137-07

2012-11-20

2012-12-20）

李长岭 E-mail:changllss@yahoo.com.cn

DOI: 10.3969/j.issn.1007-3969.2013.02.010