抗凝血杀鼠药溴敌隆中毒56例临床病例分析

袁凯锋，景 莉，黄 莉，唐君玲，韩丽英

抗凝血杀鼠药溴敌隆中毒56例临床病例分析

袁凯锋，景 莉，黄 莉，唐君玲，韩丽英

目的：探讨抗凝血杀鼠药溴敌隆中毒的临床特点和治疗措施。方法：对2011年1月—2012年12月入住我科符合纳入标准的56例溴敌隆中毒患者进行回顾性研究，分析抗凝血杀鼠药溴敌隆中毒发病时间，维生素K依赖凝血因子活性动态变化，以及血浆置换对纠正反复凝血功能异常的疗效。结果：口服溴敌隆后出现严重出血时间为（9.4±2.3）天。入院第1天凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅳ、Ⅹ活性分别为（1.10±0.91）%、（2.84±1.58）%、（4.19±1.74）%和（10.71±5.66）%，经维生素K1治疗后第5天凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅳ、Ⅹ活性分别为（76.69±15.07）%、（66.28±13.56）%、（56.17±19.25）%和（74.04±13.70）%，差异非常显著（P＜0.01）。血浆置换组反复凝血功能障碍持续时间为（13.05±2.94）周，非血浆置换组为（26.12±5.68）周，差异非常显著（P＜0.01）。结论：维生素K1可迅速纠正抗凝血杀鼠药抑制的维生素K依赖凝血因子活性。血浆置换明显缩短中毒后反复凝血功能异常的持续时间。

抗凝血杀鼠药；溴敌隆；中毒；凝血因子；血浆置换

香豆素类杀鼠药属于抗凝血杀鼠药，由于其具有适口性好、缓效、不宜被鼠拒食等特点，灭鼠效果显著，被世界各国推荐使用，因而抗凝血杀鼠药已成为目前应用最广的杀鼠药[1]。溴敌隆属于第二代香素豆类杀鼠药，毒性远比敌鼠钠盐、杀鼠迷等第一代香豆素类杀鼠药强。口服溴敌隆后可出现腹痛、背痛、恶心、呕吐、鼻腔出血、牙龈出血、皮下出血、血尿、便血、腹腔出血等，严重者因全身广泛出血不止而导致死亡；同时，口服溴敌隆后不会立即发病，往往需要经历数天或数十天后出现明显出血表现，因此容易被口服者忽视而延误病情。临床上在救治溴敌隆中毒患者过程中发现，该类患者出血症状控制后易复发，导致患者反复治疗，造成经济和精神上的压力。为了探讨溴敌隆中毒的临床特点以及治疗策略，现将我科救治该类患者的临床总结报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料 对2011年1月—2012年12月因严重出血入住我科，经询问病史承认口服溴敌隆抗凝血鼠药的患者进行回顾性分析，排除肝功能异常、混合中毒和失访的患者，共纳入56例，其中男19例，占33.9%，女37例，占66.1%。平均年龄（31.6±11.9）岁。

1.2 救治方案 给予维生素K140～80 mg/d，出血严重患者补充新鲜冰冻血浆400～600 ml/d止血处理，至凝血功能完全恢复、出血彻底停止后，改为维生素K120 mg/d维持2个月停药，每2周复查凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血酶时间（APTT）检测。如再次延长，提示复发，再次给予维生素K120 mg/d维持1个月停药，每2周复查PT，APTT，重复上述处理，直至患者凝血时间正常并持续8周。其中18例入院后及时进行血浆置换一次，余处理同前。

1.3 统计学处理 采用SPSS 16.0统计软件分析，行方差分析。数据以均数和标准差表示，P＜0.05差异显著，P＜0.01差异非常显著。

2 结 果

2.1 患者基本情况 56例溴敌隆中毒患者中，主动承认口服21例，占37.5%。经追问后承认口服35例，占62.5%。口服溴敌隆后出现严重出血时间为（9.4±2.3）天。同意进行血浆置换一次有18例。

2.2 维生素K依赖凝血因子活性、PT和APTT动态变化 维生素K1治疗溴敌隆中毒后第1天和第5天的维生素K依赖凝血因子活性差异非常显著（P＜0.01）。89.3%患者PT入院无法测出，最小值为82.1 s；73.2%患者APPT入院无法测出，最小值为104.2 s。见表1。

2.3 血浆置换组与非血浆置换组反复凝血功能障碍持续时间比较 血浆置换组反复凝血功能障碍持续时间为（13.05±2.94）周，非血浆置换组为（26.12±5.68）周，两组反复凝血功能障碍持续时间差异非常显著（F值=44.578，P＜0.01）。

3 讨 论

抗凝血杀鼠药按化学结构可分为香豆素类和茚满二酮类，这两类药物中，香豆素急性单剂量毒力比茚满二酮小，人类误服茚满二酮后中毒发生快，症状重，常来不及抢救，所以目前香豆素抗凝血剂的应用相对更广泛。双香豆素杀鼠药按出现时间先后可分为第一代抗凝血杀鼠药和第二代抗凝血杀鼠药。第一代抗凝血杀鼠药（华法林、杀鼠迷、氯灭鼠灵、敌鼠、氯鼠酮、杀鼠酮）在食用数天后起作用，并需反复多次给药；而第二代抗凝血杀鼠药（溴敌隆、大隆、硫敌隆、杀它仗、鼠得克）单次服用后即可发挥毒性作用；目前我国市场上以大隆、溴敌隆杀鼠剂最常见[2]。抗凝血杀鼠药中毒机制主要是通过影响维生素K依赖因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的活性，引起凝血功能障碍，导致广泛出血。维生素K在肝细胞微粒体环氧化酶作用下，转变为环氧叶绿醌，而在微粒体还原酶的作用下又还原为维生素K，该氧化还原过程有助于凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅳ、Ⅹ的前体羧基化为γ-羧基谷氨酸，进而形成有抗凝活性的蛋白因子。抗凝血杀鼠药化学结构与维生素K相类似，当其进入机体后，可影响维生素K在肝细胞内氧化还原过程，从而抑制了维生素K依赖凝血因子的合成。但抗凝血杀鼠药不能阻止已活化的凝血因子发挥作用，只有当体内的维生素K依赖凝血因子耗竭后，才导致凝血功能障碍[3]，因此人类口服后并不会立即发病，带有一定迷惑性。本研究显示，患者口服溴敌隆后出现临床症状时间为（9.4±2.3）天，因严重出血入院能够主动告知口服溴敌隆仅占37.5%，多数患者经追问才承认，其中33.9%患者因当时没有发病故认为是假药，甚至16.1%患者发病后因忘记口服溴敌隆而未主动提供病史。因此临床上对出血伴不明原因PT、APTT延长的患者应当注意是否为抗凝血杀鼠药中毒，必要时进行毒物检测，以免误诊、漏诊而延误患者治疗。

第二代抗凝血杀鼠药保留了第一代杀鼠药的4-羟基香豆素母核，但增加的侧链有很高的亲脂性，使半衰期和毒性增加。Sarin S等[4]研究报道显示，小鼠被给予0.2 mg/kg溴敌隆口服摄入后，肝脏中溴敌隆浓度在第1天和第30天无显著差异。这一结果提示高亲脂的特性明显增强了第二代抗凝血杀鼠药在肝脏的蓄积时间，延长了凝血功能障碍持续的时间，增强了毒性。发生抗凝血杀鼠药中毒患者，体内已活化的维生素K依赖凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ仍能发挥作用，而他们的半衰期分别是60～70 h、6～8 h、12～24 h、48～72 h[5-6]。本研究显示，因服用溴敌隆发生严重出血患者入院时维生素K依赖凝血因子活性明显降低，PT、APTT显著延长，凝血因子Ⅱ半衰期最长但活性降低最为明显，提示抗凝血杀鼠药对维生素K依赖凝血因子活性影响与相应凝血因子半衰期无显著相关性；经过维生素K1治疗第5天后维生素K依赖凝血因子活性基本恢复正常或接近正常，显示维生素K1纠正抗凝血杀鼠药抑制的维生素K依赖凝血因子活性疗效迅速。但本研究同时显示，第二代抗凝血杀鼠药溴敌隆能够引起中毒患者反复凝血功能异常，常规方法治疗后反复凝血功能异常持续时间为（26.12±5.68）周，导致患者反复住院，造成经济和精神上的压力；经过血浆置换排毒处理后，患者反复凝血功能异常持续时间为（13.05±2.94）周，两组间差异非常显著，提示血浆置换能够有效排除中毒患者体内抗凝血杀鼠药，明显缩短抗凝血杀鼠药中毒患者反复凝血功能异常持续时间，减轻患者经济和精神压力，值得临床进一步探讨和推广。

表1 56例溴敌隆中毒患者维生素K依赖凝血因子活性、PT和APTT情况

表1 56例溴敌隆中毒患者维生素K依赖凝血因子活性、PT和APTT情况

项目入院第1天入院第5天F值P值Ⅱ因子（%）1.10±0.91 76.69±15.07 1.690E3 0.000Ⅶ因子（%）2.84±1.58 66.28±13.56 1.190E3 0.000Ⅸ因子（%）4.19±1.74 56.17±19.25 407.898 0.000Ⅹ因子（%）10.71±5.66 74.04±13.70 853.998 0.000 PT（s）＞80 14.73±1.62 APTT（s）＞100 33.47±6.96

[1]杨 健，王汉斌.杀鼠剂的毒性与分类[J].中国医刊，2008，43（4）：242-243.

[2]刘 杰.抗凝血灭鼠剂中毒的诊断与治疗[J].中国临床医生，2012，40（8）：11-13.

[3]Barbara EW，Alex TP，Sally MB，et al.Anticoagulant rodenticides[J].Toxicol Rev，2005，24（4）：259-269.

[4]Sarin S，Mukhtar H，Mirza MA.Prolonged coagulopathy related to superwarfarin overdose[J].Ann Intern Med，2005，142（2）：156.

[5]张 琰，谢泉琨，丁现超，等.抗凝血灭鼠剂中毒致凝血异常12例临床分析[J].中国全科医学，2008，（21）：1979-1980.

[6]Ivan V，Rumen B.Anticoagulant rodenticide intoxication in animals[J].Turk J Vet Anim Sci，2008，32（4）：237-243.

（收稿：2013-02-05 修回：2013-03-22 编校：齐 彤）

Clinical analysis of 56 cases of anticoagulant rodenticides bromadiolone poisoning

YUAN Kai-feng,JING Li,HUANG Li,TANG Jun-ling,HAN Li-ying.Department of Hematology，Luzhou Medical College，Sichuan Luzhou 646000,China

Objective：To discuss clinical characteristics and treatment methods of second-generation anticoagulant rodenticides.Methods：We retrospectively studied 56 cases of bromadiolone poisoning which met the test standard and observed the poisoning onset time,changes of vitamin K-dependent coagulation factor activity,and effect of plasmapheresis on correcting repeated coagulation abnormalities.Results：The serious bleeding time after oral bromadiolone was(9.4±2.3)days.The coagulation factorsⅡ,Ⅶ,ⅣandⅩactivity were respectively(1.10±0.91)%,(2.84±1.58)%,(4.19±1.74)%and(10.71±5.66)%on the first day;After vitamin K1therapy,the factors activity were respectively(76.69±15.07)%、(66.28±13.56)%、(56.17±19.25)%and(74.04± 13.70)%on the fifth day of hospitalization,there was a significant difference between two groups(P＜0.01).The repeated coagulation disorders duration were（13.05±2.94）weeks in plasmapheresis group,and（26.12±5.68）weeks in no-plasmapheresis group, there was a significant difference between two groups(P＜0.01).Conclusion：Vitamin K1may quickly improved activity of vitamin K-dependent coagulation factor inhibited by bromadiolone poisoning.Plasmapheresis could effectively shorten the repeated coagulation disorder duration time after poisoning.

anticoagulant rodenticides；bromadiolone；poisoning；coagulation factor；plasmapheresis

R 446.111

A

2095-3496（2013）02-0087-03

646000 四川泸州，泸州医学院附属医院血液内科（袁凯锋，景 莉，黄 莉，唐君玲，韩丽英）