抗慢性心力衰竭药物研究新进展

权兰萍

【关键词】慢性心力衰竭；心力衰竭药物；研究进展

慢性心力衰竭（CHF）是由多种细胞因子参与，以多种神经内分泌激素过度激活和心室重构为基本特征的临床综合征。其病情复杂，发病率高。心力衰竭病人5年内死亡率高达40%～60%。据我国50家医院病例调查，心力衰竭住院率只占同期心血管疾病的20%，但死亡率却占40%，提示预后严复。心力衰竭治疗目标是增加心排血量，减低心脏负荷，改善或消除淤血，缓解症状，防止心脏重构，提高病人生活质量，延长寿命。为了科学，合理治疗心力衰竭，本文将综述心力衰竭药物的研究进展，对目前心力衰竭药物在临床的应用进行评价，以供该类药物的合理选用，联用提供参考。

1 目前临床常用心力衰竭药物

目前肯定标准治疗的药物有：ACEI、受体阻滞剂、利尿剂、强心剂、醛固酮受体阻滞剂。

1.1 血管紧张素转随换酶抑制剂（ACEI）

ACEI抑制阻断Ang Ⅱ，抑制缓激肽降解，具有扩张血管，保护血管内皮功能的效益。39项大规模临床试验均证实ACEI具有显著的血液动力学和左室功能改善作用、缓解或消除CHF的临床症状、提高运动耐力和生活质量，并可明显降低CHF患者的病死率[1]。

1.2受体阻滞剂

β受体阻滞剂长期治疗CHF ， 不仅能改善临床症状、左室功能、心室重塑， 在标准治疗基础上提高存活率34 %～35 % ， 而且是唯一有效降低猝死率（41 %～45 %） 的药物， 降低全因死亡危险达34 %以上[2]。2005 年ACC/ A HA 对CHF 诊断和治疗指南修订指出： 所有左室收缩功能不全且病情稳定的患者均需使用β受体阻滞剂， 除非有禁忌证或不能耐受。目前只推荐卡维地洛、美托洛尔、比索洛尔用于CHF 的治疗， 而卡维地洛扩张血管、清除自由基、抑制平滑肌增生和抗氧化作用优于美托洛尔 。

1.3利尿药

利尿药是通过促进钠离子和水排出，消除水肿，减轻心脏前后负荷，降低房室舒张压，从而降低室壁舒张期压力，改善心内膜下灌流，阻止心衰进展。常用的利尿药是噻嗪类双氢克尿塞和髓袢类呋塞米。治疗轻度心衰可用噻嗪类。治疗中度心衰及隐匿性水肿者，无明显皮下水肿而有肺淤血时应联用强心甙。噻嗪类对重度心衰和肾小球低于30ml/min的病人无效，因为噻嗪类能降低肾小球滤过率，须改用髓袢利尿药。

1.4强心剂

洋地黄制剂中，地高辛具有独立于正性肌力作用以外的神经内分泌作用，是唯一有增加心力衰竭总死亡率的正性肌力药物[7]，与β受体阻滞剂同用，能较好地控制因活动或交感兴奋而加快的心室率，补补充地高辛的不足[3]。两者合用，一般将地高辛剂量减半以免过量。应在利尿及A2CEI 基础上加用地高辛。为了避免过量，应定期随诊，了解患者肝肾功能，并注意调整电解质，这样地高辛的治疗-中毒窗并不像想象的很小。测定地高辛血浓度并不能指导用药，其结果仅提示临床是否可能过量参考。

其他正性肌力药，如磷酸二酯酶抑制剂（米力农或胺利农） 或儿茶酚胺类制剂（多巴胺） 只能静脉短时应用。长期使用增加死亡率。

1.5 醛固酮受体阻滞剂

醛固酮受体阻滞剂具有利尿，降低心肌胶原蛋白合成，抑制心肌纤维化，纠正低血镁，抗心律失常，改善神经内分泌的作用[4]。徐大立等[5]认为螺内酯可使内皮素（ET）、一氧化氮（N0）可用度成倍增加，改善已接受ACEI治疗的心力衰竭患者内皮功能，防止纤维化、改善纤溶和保护肾脏。

2 新药研究进展

2.1 肿瘤坏死因子拮抗剂

CHF患者血中炎性细胞因子如肿瘤坏死因子（TNF）等含量显著升高，而且TNF表达水平与心衰严复程度直接相关。近年来发现P75TNF受体融合蛋白可阻止TNF与受体结合，具有特异的抗TNF作用。可溶性TNF2A受体拮抗剂依那西普和TNF2A单克隆抗体英利昔单抗可以有效地改善心功能。但是，将北美的RENAIS2 SANCE 和欧洲的RECOVER 试验合二为一的RE2NEWAL研究结果表明，依那西普对心力衰竭无益，甚至有加重心力衰竭的可能。同样，英利昔单抗也没有得到阳性结论。

2.2 血管肽酶抑制剂（VPIs）

VPIs可同时抑制血管紧张素转化酶和中性肽链内切酶，后者能够催化血管舒张肽类心钠素、脑钠素、C型钠利尿肽降解，而且能够参与缓激肽的代谢过程，而抑制AngⅡ的产生，发挥舒张血管、降低血压、延缓心室重构和改善心功能的作用，抑制NEP可减少ANP、BNP、CNP和缓激肽的降解，发挥利尿钠排泄和舒张血管的作用，从而降低血压和心脏前后负荷。

2.2 钙增敏剂

左西孟旦为一口服的钙增敏剂，为西孟坦的光异构体，是一种正性肌力药。该药有效增强心肌收缩力，但不增加心肌耗氧量，对心率也示见明显影响。该药还具有独特的双重作用模式，能改善以及脏泵血功能，增加心脏输出，同时扩张血管。因而该药在有效缓解症状的同时可改善预后，降低死亡率。

2.3 他汀类药物

他汀类药物的获益主要是通过降低低密度脂蛋白胆固醇。CORONA研究入选5011例缺血性收缩期HF的老年患者，在药物治疗基础上，随机双盲给予10mg瑞舒伐他汀或安慰剂。结果显示：瑞舒伐他汀可降低心血管住院率，但未降低心源性死亡、总死亡、非致命性心肌梗死和非致命性脑卒中的发生率。该结果不支持他汀应用于无明确适应证的慢性HF患者。

2.4 生长激素

心力衰竭与夜间生长激素水平有关，心力衰竭患者的生长激素夜间分泌参数与IGF水平都在正常值和高值之间。这些患者可能存在生长激素外周抵抗或生长激素2胰岛素样生长因子轴活性降低。2005年有实验研究表明GHPIGF21可减轻心肌缺血再灌注后等心肌损伤过程中的心肌细胞凋亡。

2.5 曲美他嗪

曲美他嗪是一种新的具有独特作用机制的抗心肌缺血药物，可以减少心绞痛的发作。郑轶等[6]对曲美他嗪治疗CHF的疗效观察，结果显示治疗组较对照组的临床症状用度心功能显著改善（p<0.05），左室射血分数显著上升（p<0.05），左室舒张末期内径显著缩小（p<0.05）。提示曲美他嗪能显著改善CHF患者心功能及左室重构。

2.6 卡维他洛

作为第三代受体阻滞剂，能全面抑制交感神经，改善室间，室内肌收缩的同步化，提高LVEF，能减轻心肌梗死后心肌厚和左室构型的改变，阻止左室重塑过程，改善左室功能。同时卡维地洛及其代谢产物具有抗自由基抗氧化，抑制心肌细胞凋亡的作用，降低心脏去甲肾上腺素水平。邹勇[7]观察卡维地洛对CHF心功能影响将78例患者随机分成治疗组和对照组疗程6个月。结果治疗组较对照组心率明显降低（p<0.01），每搏量、左室射血分数、E/A值明显提高（p<0.01）。提示在常规治疗基础上加用卡维地洛能更好地改善患者心功能。

慢性心力衰竭严重危害人们的身体健康，人类仍在积极寻找理想的心力衰竭药物及研究有效、合理的治疗方案。随着CHF 发病机制研究的深入，认为多种神经内分泌激素和炎症因子的过度激活与释放是CHF发病的关键。CHF 治疗模式已从“钠、水潴留”基础上的“改善血流动力学和心功能”的模式转变成“神经内分泌阻滞提高生存率”的模式。相信随着新型药物的不断开发与大规模临床研究进一步深入，CHF的治疗必将迎来新的阶段。

参考文献：

[1] 曲静伟，洪中立.慢性心力衰竭治疗进展[J].现代实用医学，2007，19（2）：86-92.

[2] 高山钟， 张向阳. 慢性心力衰竭病理生理和药物治疗研究进展. 心血管康复医学杂志.2009 ，18（3）：301～304.

[3] 刘关松.慢性心力衰竭的诊治[J].安庆医学，2007，28（1）：51-52.

[4] 刘金忠，张爱军，翟文卉.螺内酯治疗充血性心力衰竭的进展[J].中国心血管病研究杂志，2004，2（10）：830-831.

[5] 徐大立，陶以嘉，范永华，等.心力衰竭研究进展[J].心血管学进展，2004（增刊）：114-118.

[6] 郑轶，尚树忠，顾旭.曲美他嗪治疗慢性心功能衰竭的疗效观察.实用心肺血管病杂志，2007，15（11）：830.

[7]邹勇.卡维地洛对慢性心功能衰竭的临床观察.药物与临床，2009，6（4）：52.